甲卡西酮類新型策劃毒品的危害及其檢測

李重陽，王 樂，趙文成

（甘肅政法學院 公安技術(shù)學院，甘肅 蘭州 730070）

1 引言

甲卡西酮類策劃藥物（new designer drugs，NDD）是近年出現(xiàn)的新型毒品，在國際上已形成濫用趨勢。由于該類策劃毒品流行時間短、范圍大，相關(guān)研究和控制措施如NDD的體內(nèi)過程及檢測標準化仍在探討中，如何快速準確檢測案件中的新型策劃毒品，研究其毒性作用、體內(nèi)過程和戒斷機制，成為分析化學、法醫(yī)學和毒物學的共同任務(wù)。這些研究結(jié)果可為涉毒案件偵破提供范圍和方向，為客觀公正地做好法醫(yī)鑒定提供參考和依據(jù)，為解決禁吸戒毒難題提供理論基礎(chǔ)。

2 甲卡西酮類新型策劃毒品的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及作用

甲卡西酮類策劃藥主要為化學合成產(chǎn)物，包括甲卡西酮（methcathinone，MC）、4-甲基甲卡西酮（4-methylmethcathinone，MMC）、4-甲氧基甲卡西酮（4-methoxymethcathinone， MeOMC）、3-氟甲基甲卡西酮（3-fluoromethcathinone， 3-FMC），4-氟甲基甲卡西酮（4-fluoromethcathinone， 4-FMC）、2-甲氨基-1-（3，4 亞甲基二氧基） 苯丙酮（methylone，bk-MDMA）等，其結(jié)構(gòu)見圖1。分子內(nèi)有一個手性中心，具有R、S兩種構(gòu)型的對映異構(gòu)體；該類策劃藥的鹽酸鹽一般是白色晶體或粉末，其堿是微黃色的液體，由于合成反應(yīng)及途徑不同具有香草、魚腥、漂白粉等特殊氣味。市售毒品大多以穩(wěn)定性好、水溶性強的鹽酸鹽晶體或粉末狀態(tài)販賣交易，有時也會被制成各種顏色的片劑和膠囊。

從甲卡西酮類策劃藥的分子結(jié)構(gòu)可見，其與苯丙胺類興奮劑的結(jié)構(gòu)相似，具有強烈的中樞神經(jīng)興奮作用[1]，且S型較R型更有效。甲卡西酮類策劃藥的作用機制以4－甲基甲卡西酮研究較多，認為其與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的刺激、釋放、抑制和再攝取有關(guān)。瑞典醫(yī)學雜志Lakartidningen報道4－甲基甲卡西酮和可卡因、甲基苯丙胺聯(lián)用可引起心血管疾病，和甲基苯丙胺、致幻劑LSD聯(lián)用引起復合胺綜合癥；動物實驗證明甲卡西酮的兩個對映體對大鼠的多巴胺神經(jīng)元有毒性，S-對映體對復合胺神經(jīng)元有毒性[2]，甲卡西酮類毒品的分子比甲基苯丙胺類毒品的分子更親水，更難通過血腦屏障，故要達到同等效果需要更高的劑量。毒品濫用者經(jīng)口服、靜脈注射、鼻吸、直腸給藥等途徑攝入，初時產(chǎn)生欣快、自信增加、精力旺盛、狂躁等癥狀，后發(fā)展到抑郁心境、嗜睡、流鼻血等，伴有妄想、幻覺、焦慮、震動、失眠、營養(yǎng)不良、體重減輕、脫水、出汗、腹痛、惡心、嘔吐、全身疼痛等副作用，長期濫用會產(chǎn)生依賴而成癮，導致一系列生理、心理損害甚至死亡[3]。

圖1 甲卡西酮類新型策劃毒品的結(jié)構(gòu)

3 甲卡西酮類新型策劃毒品的濫用現(xiàn)狀及危害

甲卡西酮類新型策劃毒品的濫用不僅對人的生理和心理造成危害，而且影響社會穩(wěn)定和公共安全。據(jù)報道，美國警方曾擊斃邁阿密一名男子，原因是該男子在高速公路上攻擊一名流浪漢，啃掉其近80%的臉部皮肉，調(diào)查發(fā)現(xiàn)該瘋狂男子事發(fā)前曾吸食甲卡西酮[4]。甲卡西酮易于合成，在50～60℃的溫和反應(yīng)條件下，用高錳酸鉀、重鉻酸鈉、次氯酸鈉等氧化劑氧化麻黃堿即可制得[5]。20世紀20年代由Hyde等[6]首次合成甲卡西酮和4-甲基甲卡西酮，20世紀30～40年代前蘇聯(lián)曾將甲卡西酮作抗抑郁藥物使用，到20世紀 60年代用于娛樂，20世紀80～90年代美國密歇根州、威斯康星州、印第安納州、密蘇里州和伊利諾伊州等發(fā)生甲卡西酮濫用現(xiàn)象。2003年一些化學專業(yè)人士在地下實驗室非法合成4-甲基甲卡西酮，并作為策劃藥在以色列推出，在中東地區(qū)快速蔓延[7]并隨后進入歐洲市場。2007年，法國在搖頭丸中首次檢出4-甲基甲卡西酮，2009—2010年，英國、瑞典、我國臺灣地區(qū)相繼出現(xiàn)濫用4-甲基甲卡西酮并造成死亡的案例，其中尤以英國為甚。日本媒體2012年6月7日報道，新型毒品甲卡西酮在日本也呈泛濫趨勢并導致數(shù)起傷人事件，研究表明甲基苯丙胺及結(jié)構(gòu)相似的甲卡西酮類毒品有取代傳統(tǒng)毒品海洛因、可卡因之勢而成為21世紀流行最廣、危害最大的毒品[8]。

目前，甲卡西酮類策劃毒品已在我國沿海及陜西、山西等地域泛濫。鑒于該類新型策劃毒品的危害性和風靡全球的濫用現(xiàn)狀，許多國家將其列為管制藥物。以4-甲基甲卡西酮為例，2008年以色列將其列為非法藥物；2010年4月英國將其定為B類管制藥物；歐洲的德國、芬蘭、丹麥、瑞典、羅馬尼亞、克羅地亞、愛沙尼亞等國，大洋洲的澳大利亞、新西蘭，美洲的加拿大、美國的新澤西及北達科他州等國家和地區(qū)相繼將其列為管制藥物；我國國家食品藥品監(jiān)督管理局、公安部、衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布公告，自2010年9月1日起，將4-甲基甲卡西酮列入第一類精神藥品管理（國食藥監(jiān)辦［2010］315號公告）。

4 甲卡西酮類新型策劃毒品的代謝

由于甲卡西酮類新型策劃毒品的使用歷史短，目前對于其體內(nèi)過程的研究較少，主要集中在具有代表性的4-甲基甲卡西酮的代謝過程研究，一般通過氣相色譜-質(zhì)譜法檢測大鼠和人尿液中的代謝物和原物，分析其代謝途徑[9]。實驗發(fā)現(xiàn)4-甲基甲卡西酮的代謝物如圖2所示，4-甲基甲卡西酮的N-去甲基化產(chǎn)物胺（化合物 2，3，5），β-酮羰基還原產(chǎn)物醇（化合物 3），甲苯基氧化產(chǎn)物醇和酸等代謝物（4，5，6），此外，還檢測到原藥4-甲基甲卡西酮[10]。推斷4-甲基甲卡西酮在體內(nèi)為Ⅰ相代謝反應(yīng)（PhaseⅠ），有3種代謝途徑：即N-去甲基化生成一級胺；羰基還原成醇；甲苯基氧化成對應(yīng)的醇和酸，其中酸的羧基可進一步與葡萄糖醛酸和硫酸衍生物結(jié)合。代謝物的立體異構(gòu)研究顯示，β-酮羰基還原形成的醇（化合物3）有2個對應(yīng)異構(gòu)體。另外，圖2所示代謝物5僅在人尿中檢出，這反映了人與大鼠的代謝差異或是檢測方法的靈敏性不夠所致？目前還不清楚，有待進一步研究。

圖2 4-甲基甲卡西酮在鼠和人體中的Ⅰ相代謝反應(yīng)

5 甲卡西酮類新型策劃毒品的分析檢測

新型策劃毒品NDD的分析檢測一般采用色譜分離和質(zhì)譜檢測聯(lián)用法[11-12]。Stefan等[13]和Adriaan等[14]用氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）手性分離檢測了卡西酮、苯丙胺等策劃毒品，檢測限達到1.5～6.3ng/mL；Martin等[15]通過對67份毛發(fā)樣品的檢測研究，建立了GC-MS法測定毛發(fā)中殘留4-甲基甲卡西酮的方法，其靈敏度足以檢測到從偶爾吸食到濫用者頭發(fā)中殘留的4-甲基甲卡西酮。Wimal等[16]研究利用手性液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）篩查甲卡西酮及其同系物的方法；Péter等[17]用反相色譜柱分離甲卡西酮及其同系物，以水、乙腈、甲酸三元體系為流動相進行梯度洗脫，分離了混合粉末樣品中的7個甲卡西酮類同系物，并用質(zhì)譜進行檢測，優(yōu)化條件下檢測限達到2 ng/mL，方法成功應(yīng)用于匈牙利海關(guān)等查獲的幾個零包未知粉末樣品的分析，結(jié)果顯示其中一個樣品中含有新型策劃毒品4-甲氧基加卡西酮，該方法也可用于片劑和膠囊的分析檢測。Ira S.Lurie[18]詳細研究利用毛細管電泳法（CE）檢測違禁藥品的方法，討論了其分離分析高極性、熱不穩(wěn)定、非揮發(fā)性物質(zhì)的優(yōu)勢，認為適于大多數(shù)違禁藥品包括對映異構(gòu)體的分離檢測，并用毛細管膠束電動色譜（MECC）、毛細管區(qū)代電泳（CZE）、毛細管電色譜（CEC）等三種電泳模式進行實驗，分離檢測不同類型的毒品，其中β-環(huán)糊精改性的毛細管區(qū)帶電泳法（CZE）分離檢測了甲卡西酮及結(jié)構(gòu)類似物偽麻黃堿。我國臺灣的Liau An-Shu等[19]用β-環(huán)糊精改性的毛細管電泳法分離檢測了尿液和藥片中的甲卡西酮、甲基苯丙胺、麻黃堿和偽麻黃堿。

目前的分析檢測方法也存在一些問題和難點，例如，GC-MS方法中待檢物的衍生化程序復雜、操作時間長；此外，氣相色譜要求用有機提取劑進樣，樣品的凈化-純化過程需有機溶劑化；與GC-MS比較，LC-MS法不僅以水溶性提取劑進樣（更適于法庭毒品分析的尿液、血液等檢材），而且免去了衍生化步驟，程序簡便、應(yīng)用范圍寬，尤其是超高壓液相色譜（Ultra high pressure liquid chromatography， UPLC）的應(yīng)用將使之成為高選擇、高靈敏、高效率的分析檢測方法，但LC-MS法的“基質(zhì)效應(yīng)”比較明顯[20]，即樣品中的雜質(zhì)直接或間接干擾待測物的信號響應(yīng)，影響了檢測的準確性和重現(xiàn)性，其原因在于由溶劑和待檢物組成的非揮發(fā)性濃溶液阻礙了離子源區(qū)域的離子化過程，影響了后續(xù)的質(zhì)譜檢測[21]。由于受基質(zhì)干擾因素的影響，Wimal等[16]和 Péter等[17]研究的 LC-MS/MS檢測甲卡西酮類毒品的方法，只用于大批量樣品的篩查而不宜作為確證檢驗。毛細管電泳-質(zhì)譜法（CE－MS）雖然基質(zhì)干擾作用小（背景電解質(zhì)受相同極性離子的排斥不易遷移進入離子源，即使有微量進入離子源，也立即會被鞘流稀釋），但CE法的進樣量小，要檢測尿液、血液、毛發(fā)、肌體組織等復雜生物樣品中的痕量毒品，必須借助場放大樣品堆積技術(shù)、掃集技術(shù)等方法和手段提高檢測靈敏度，增加了檢測的復雜性和難度。

生物檢材中的原藥含量低，代謝后原物及代謝產(chǎn)物含量更低，毒品及其代謝產(chǎn)物的提取和富集技術(shù)成為提高檢測準確度和靈敏度的重要條件。邸玉敏等[22]應(yīng)用固相萃取技術(shù)進行了苯丙胺類毒品的提取和分析，張小婷等[23]用SCX3cc固相萃取小柱及優(yōu)化的三元洗脫液萃取苯丙胺類毒品，檢出某賓館涉毒案件人員血液中的毒品。本課題組2003年研究了化學震蕩法檢測毒品的方法[24-25]，2009年應(yīng)用毛細管電泳法和場放大樣品堆集技術(shù)提高靈敏度，檢測了痕量興奮劑[26]，建立了常規(guī)堆集-膠束電動毛細管電泳法分離檢測甲基苯丙胺及其代謝產(chǎn)物的方法，檢出限分別達到3.13ng/mL和3.54 ng/mL。而另一種針對微量樣品痕量組分的提取方法也值得重視，即應(yīng)用分子印跡固相微萃?。∕olecularly imprinted solid phase microextraction， MISPME）技術(shù)[27-28]，優(yōu)化樣品處理技術(shù)[29]，建立提取率高、選擇性好、特異性強的NDD提取方法，既使大量基質(zhì)與待檢物分離，又實現(xiàn)原藥及其代謝產(chǎn)物的富集，在解決基質(zhì)干擾問題的基礎(chǔ)上，利用高效液相色譜與質(zhì)譜檢測的聯(lián)用優(yōu)勢，可成為建立痕量新型策劃毒品高靈敏檢測方法的一種途徑。

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