氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林預(yù)防非心源性缺血性卒中的療效觀察

余健成(廣東省開平市開平中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 開平 529300)

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林預(yù)防非心源性缺血性卒中的療效觀察

余健成(廣東省開平市開平中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 開平 529300)

目的觀察氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林腸溶片在非心源性缺血性卒中二級預(yù)防中的療效和安全性。方法連續(xù)收集非心源性缺血性卒中患者并隨機分為治療組與對照組，每組55例患者，兩組均給予卒中基礎(chǔ)治療。治療組予硫酸氫氯吡格雷口服，75 mg/d，聯(lián)合阿司匹林腸溶片口服100 mg/d，共30 d，30 d后改單用阿司匹林腸溶片口服100 mg/d。對照組單用阿司匹林腸溶片口服，100 mg/d。隨訪1年內(nèi)兩組缺血性卒中復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果對照組卒中復(fù)發(fā)率為12.7%，而治療組復(fù)發(fā)率為1.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022）；對照組組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.1%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在非心源性缺血性卒中二級預(yù)防中的療效優(yōu)于單用阿司匹林，安全性較高。

腦梗死；二級預(yù)防；氯吡格雷；阿司匹林

我國每年新發(fā)卒中病例約有200萬，約有150萬人死于腦血管病[1]，其中約80%為缺 血性卒中，其致殘率、致死率較高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。缺血性卒中第一年內(nèi)再次卒中的復(fù)發(fā)率10%，以后每年約5%[3]。在這種情況下，加強缺血性卒中二級預(yù)防顯得越來越重要。目前，國內(nèi)大多采用腸溶阿司匹林作為二級預(yù)防的首選藥物[4]，顯示出卓越的作用，謂之防治心腦血管疾病的基石。然而，部分患者在長期服用阿司匹林的預(yù)防過程中仍發(fā)生血管不良事件，探討缺血性腦卒中二級預(yù)防的有效治療方法具有非常重要的意義。本次試驗我們比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林及單用阿司匹林在非心源性缺血性卒中二級預(yù)防中的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

連續(xù)收集2010年7月至2013年3月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療或門診診治的缺血性卒中患者110例為研究對象。將患者隨機分為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組和單用阿司匹林組，每組55例患者。聯(lián)合治療組男26例，女29例，年齡44～76歲，平均（61±14）歲；單用阿司匹林組男28例，女27例，年齡42～75歲，平均（63±12）歲。兩組患者入院時年齡、性別、既往高血壓病史、脂代謝紊亂史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。無死亡患者，無失訪患者，見表1。

1.2 入選標準

①符合1995年全國第4次腦血管會議通過的急性腦梗死診斷標準[5]；②腦梗死的發(fā)病時間為6～72 h，所有病例均經(jīng)頭顱CT和MRI掃描確診，并有明顯的神經(jīng)功能缺失的定位體征，都進行了血常規(guī)、血生化、心電圖等常規(guī)檢查；③首次發(fā)病或既往有腦血管意外病史，但本次發(fā)病前均無后遺癥；④入院前都沒有通過抗凝、溶栓、降纖等治療。

1.3 排除標準

①氯吡格雷和阿司匹林過敏、哮喘者；②嚴重心、肺、肝腎、血液系統(tǒng)疾病和活動性出血者；③目前有明確活動性消化性潰瘍者；④梗死面積＞3 cm×3 cm，屬大面積腦梗死；④心源性栓塞[6]。

1.4 方法

治療組給予阿司匹林腸溶片100毫克/次，1次/天，聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片劑口服75毫克/次，1次/天，30 d后停用硫酸氫氯吡格雷片，改為單用阿司匹林腸溶片100毫克/次，1次/天。對照組予阿司匹林腸溶片口服，100毫克/次，1次/天。兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療，合并高血壓、糖尿病和脂代謝紊亂者，分別給予降壓、降糖和降脂治療，吸煙者勸誡戒煙。通過電話和門診隨訪1年內(nèi)患者的服藥情況、缺血性卒中復(fù)發(fā)以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.5 觀察指標

患者入院后收集其年齡、性別、高血壓、糖尿病、脂代謝異常等基礎(chǔ)疾病及吸煙史等卒中危險因素情況。隨訪（12±2）個月，比較兩組患者缺血性卒中復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5.1 缺血性卒中復(fù)發(fā)評定[7]

首次腦梗死發(fā)病后原有癥狀基本痊愈或有好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)新的體征或原有癥狀加重，經(jīng)顱腦CT掃描或顱腦MRI影像學(xué)提示有新病灶或原有病灶擴大定義為缺血性卒中復(fù)發(fā)。

1.5.2 藥物不良反應(yīng)的判定

不良反應(yīng)主要指胃腸不適和顱內(nèi)外出血，胃腸不適包括上腹部燒灼感、惡心、嘔吐、腹瀉和上腹痛等癥狀。顱內(nèi)外出血指腦出血、嘔血、便血、黑便和鼻出血。出現(xiàn)上述表現(xiàn)則判定發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計軟件。對計量資料進行正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)性分布，采用（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用百分數(shù)表示，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 缺血性卒中復(fù)發(fā)率的比較

表1 兩組患者入院時一般資料的比較[n（%）]

兩組患者缺血性卒中復(fù)發(fā)率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.022），見表2。

表2 兩組缺血性卒中復(fù)發(fā)率的比較

2.2 不良反應(yīng)

治療組發(fā)生胃腸不適6例，發(fā)生顱內(nèi)外出血0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.9%；對照組發(fā)生胃腸不適5例，發(fā)生率9.1%，發(fā)生顱內(nèi)外出血0例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組缺血性卒中不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討 論

鑒于多項隨機對照研究的結(jié)果，各國的缺血性卒中指南均以較強的證據(jù)級別推薦用抗血小板藥物進行卒中的二級預(yù)防[4,8]。其中，阿司匹林是應(yīng)用和研究最為廣泛的抗血小板藥，75～150 mg/d的阿司匹林能有效地降低卒中風(fēng)險[4]。阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧化酶以抑制血栓烷的合成而發(fā)揮抗血小板聚集作用。但是，阿司匹林不能抑制大部分血小板聚集，長期應(yīng)用還可能出現(xiàn)阿司匹林抵抗[9]；在服用阿司匹林的患者中，2年內(nèi)心腦血管缺血事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險仍然高達8%～18%[10]因此，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

氯吡格雷為口服抗 血小板藥物，其作用不是氯吡格雷原形所致，而是它在肝內(nèi)經(jīng)過細胞色素P450生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物的作用。該產(chǎn)物能選擇性地不可逆地阻斷血小板膜表面的ADP受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白Ⅱb受體的纖維蛋白原結(jié)合位點不能暴露，從而間接地抑制了纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體的結(jié)合，使血小板不能進一步相互聚集[10]。

從機制上分析，氯吡格雷與拜阿司匹林抑制血小板功能的作用機制具有互補性，聯(lián)合治療能從更多途徑抑制血小板的活化和聚集，從而更有效的防止血栓形成或擴展，減慢血小板的聚集速度，從而有效防治缺血性腦卒中。另外在起效時間上阿司匹林起效更快，口服1 h即明顯抑制血小板，而氯吡格雷需2～3 d，才能明顯抑制血小板，最大抑制需4～7 d，二者聯(lián)合使用，能更加速有效的抑制血小板聚集和血栓形成，阻止病情發(fā)展，提高治療效果。國內(nèi)外研究表明，在腦梗死急性期血小板高度活化，使用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）能降低血小板活化程度[11,12]。一個近期的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，雙重抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，共用7 d）能顯著減少急性缺血性卒中患者顱內(nèi)動脈中的微栓子信號，從而阻止近期復(fù)發(fā)[13]。

目前，對于阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合使用療程、療效等仍存爭議。在本研究顯示，治療組采取阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療30 d后改阿司匹林單用，能夠降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，療效明顯優(yōu)于單用阿司匹林腸溶片。而從藥物不良反應(yīng)的試驗結(jié)果我們觀察到，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組不良反應(yīng)發(fā)生率與阿司匹林組無明顯差異。因此，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在缺血性卒中的復(fù)發(fā)率優(yōu)于阿司匹林，不良反應(yīng)無明顯增多，值得應(yīng)用于缺血性腦血管病的治療及二級預(yù)防。

但是本研究入選病例較少，且未采用盲法評估，隨訪時間不長，不良反應(yīng)觀察的指標較少，降低了結(jié)論的可信性。據(jù)此，需要大樣本、雙盲、對照研究來進一步證實氯吡格雷在缺血性卒中二級預(yù)防中的療效及安全性，從而提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1] 2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要[M].北京:衛(wèi)生部統(tǒng)計信息中心,2009: 21-47.

[2] 唐澍,孫玉衡.急性缺血性卒中的溶栓治療進展[J].中國卒中雜志,2009,4(4):313-318.

[3] Antiplatelet Triail’s Collaboration.Collaborative over view of randomized trials antiplatelet therapy I : Preverntion of death,myocandial infaction,and stroke I prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients[J].BMJ,1994, 30(8): 81-106.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):151-170.

[5] 中華神經(jīng)科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.

[6] 李小鷹.心源性卒中的識別與對策[J].國際心血管病雜志,2006, 33(4): 214-216.

[7] 葉虹,羅群英.阿司匹林對腦梗死患者神經(jīng)功能康復(fù)及缺血性腦卒中再發(fā)的影響[J].臨床合理用藥雜志,2010,3(4):6-7.

[8] Furie KL,Kasner SE,Adams FJ,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke ortransient ischemic attack:a guideline for health care professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(1): 227-276.

[9] Antithrombotic Trialists' Collaboration.Collaborative meta analysis of andomised trials of antiplatet therapy for prevention of death,myocardial infarction,and stroke in high risk patients[J]. BMJ,2002,32(4):71-86.

[10] 史亦麗.噻氯吡定和氯吡格雷的藥理學(xué)特性與臨床應(yīng)用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2003,3(3):18-21.

[11] Marquardt L,Anders C,Buggle F,et al.Leukocyte-platelet aggregates in acute and subacute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2009,28(1): 276-282.

[12] Tsai NW,Chang WN,Shaw CF,et al.Serial change in plateletactivation markers with aspirin and clopidogrel after acute ischemicstroke[J].Clin Neuropharmacol,2010,33(2): 40-45.

[13] Wong KS,Chen C,Fu J,et al.Clopidogrel plus aspirin versusaspirin alone for reducing embolisation in patients with acutesymptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study) : arandomised,open-label,blinded-endpoint trial[J]. Lancet Neurol, 2010,9(5): 489-497.

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1671-8194（2014）14-0070-02