欖香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌的療效觀察

李夢帆* 李 煒 陳 超 陳 騰

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院普外科，上海 200062）

欖香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌的療效觀察

李夢帆* 李 煒 陳 超 陳 騰

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院普外科，上海 200062）

目的評價(jià)欖香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑方案治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法選擇我院2008年3月至2012年4月收治的晚期胃癌患者38例，隨機(jī)分為欖香烯+替吉奧+奧沙利鉑治療組（實(shí)驗(yàn)組）（n=19）：及奧沙利鉑聯(lián)合ELF（足葉乙甙+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）治療組（對照組）（n=19）。比較兩組的治療療效和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組部分緩解（PR）8例，病情穩(wěn)定（SD）6例，病情進(jìn)展（PD）5 例，有效率（CR + PR）為42.10%，疾病控制率（CR + PR + SD）為73.68%。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）8.3個(gè)月，中位生存時(shí)間（MST）10.7個(gè)月。而對照組PR6例，SD 5例，PD 8例，有效率為31.58%，疾病控制率57.59%，TPP 7.1個(gè)月，MST為8.2個(gè)月。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞的減少。臨床癥狀及生活質(zhì)量，實(shí)驗(yàn)組顯著改善，兩組比較有顯著差異（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組CD4/CD8比值，NK細(xì)胞活性及CD3、CD4、CD8陽性細(xì)胞百分率等免疫指標(biāo)顯著升高，兩組之間存在顯著性差異（P＜0.05）。結(jié)論香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌可以增強(qiáng)療效，降低放、化療的不良反應(yīng)。。

復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌；欖香烯；替吉奧；奧沙利鉑；化療

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于肺癌。全世界每年死于胃癌的人數(shù)可達(dá)74萬人。由于早期胃癌多無癥狀或僅有輕微癥狀，當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí)病變常已發(fā)展至晚期。進(jìn)展期胃癌的主要治療手段是化療。近年來隨著化療療法的進(jìn)展，許多晚期胃癌患者得到臨床緩解，但由于化療方案本身具有很強(qiáng)的不良反應(yīng)，患者往往很難耐受，患者的生活質(zhì)量很差。鑒于進(jìn)展期胃癌患者，患者往往很難堅(jiān)持完成全部治療。在腫瘤治療中，增加患者的免疫功能，改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量已成為被臨床廣泛接受的新的治療理念。欖香烯注射液是一種中成藥，近年來廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床治療，其具有增強(qiáng)療效，降低放、化療的不良反應(yīng)[1-4]。本科采用替吉奧/奧沙利鉑化療方案基礎(chǔ)上加用欖香烯注射液聯(lián)合治療部分晚期胃癌患者取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

隨機(jī)選取我科于2008年3月至2012年4月住院的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌患者共38例（其中男性21例，女性17），年齡41～72（52.6±7.4）歲，體力狀況評分（KPS）＞70分，每日攝入食物熱量均＞1500 Kcal。均經(jīng)病理或組織學(xué)證實(shí)，包括首診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)，38例患者中22例經(jīng)手術(shù)根治后，有可測量病灶，且預(yù)期生存期＞3個(gè)月，至少1個(gè)方案行術(shù)后輔助化療失敗后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，另16例胃癌患者診斷時(shí)已發(fā)現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，9例肝轉(zhuǎn)移，7例左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床分期：Ⅲa 期20例，Ⅲb 期18例；組織病理學(xué)類型: 腺癌22例，黏液腺癌9例，印戒細(xì)胞癌7例；身體狀況評分（KPS）＞70分；隨機(jī)將患者分為實(shí)驗(yàn)組、對照組各19例。兩組臨床資料間無顯著性差異。見表1。

1.2 治療方案

實(shí)驗(yàn)組：患者在接受化療的第1～10天均臨床靜脈給予欖香烯乳注射液（石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大制藥有限公司）400 mg靜脈滴注，第1～14 天口服替吉奧（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802）40 mg/m2，每日2次；21 d為1個(gè)周期，2個(gè)周期后進(jìn)行療效評估。對照組：奧沙利鉑（深圳海王藥業(yè)有限公司）100 mg/m2，靜滴2 h，第1天；CF 200 mg/m2，靜注30 min，第1～3天；5-Fu 500 mg/m2，靜滴2 h，第1～3天；足葉乙甙注射液（VP-16）（連云港制藥廠）100 mg/m2，靜滴3 h，第1～3天。以上治療皆以21 d為1個(gè)周期，患者之友接受每2個(gè)周期化療后才進(jìn)行療效評價(jià)。在化療前及化療后采用鹽酸恩丹西酮防治惡心嘔吐；采用地塞米松以預(yù)防奧沙利鉑所致的靜脈炎。

表1 兩組患者臨床資料

1.3 療效評估

采用RECIST（1.1標(biāo)準(zhǔn)）來定義實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、病情穩(wěn)定（SD）或PD（疾病進(jìn)展）。RR（有效率）計(jì)算為CR+PR，DCR（疾病控制率）計(jì)算為CR+PR +SD。TTP（疾病進(jìn)展時(shí)間）定義為本方案化療開始之日起，至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。MST（中位生存時(shí)間）定義為治療開始至死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)采用CTC（第3版）不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理

所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析（美國，芝加哥），用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05被定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

38例患者共完成135周期化療，平均每位患者完成3.5個(gè)周期，其中19例患者接受替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療，19例給予順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療組化療。全部患者均可評價(jià)療效，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組：實(shí)驗(yàn)組部分緩解（PR）8例，病情穩(wěn)定（SD）6例，病情進(jìn)展（PD）5例，有效率（CR + PR）為42.10%，疾病控制率（CR + PR + SD）為73.68%。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）8.3個(gè)月，中位生存時(shí)間（MST）10.7 個(gè)月。而對照組PR 6例，SD 5例，PD 8例，有效率為31.58%，疾病控制率57.59%，TPP 7.1個(gè)月，MST為8.2個(gè)月。具體參見表 2。

表2 兩組療效比較

2.2 兩組間治療前后血細(xì)胞的對比分析

兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)治療前后存在顯著性差異，對照組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于實(shí)驗(yàn)組（P＜0.05），兩組之間其他類型血細(xì)胞計(jì)數(shù)則不顯著性差異（表3）。

表3 兩組間治療前后血細(xì)胞的對比（）

注：*和對照組治療后比較P＜0.05

對照組 實(shí)驗(yàn)組治療前 治療后 治療前 治療后RBC×1012/L 5.12±1.2 3.96±0.9 4.85±0.8 3.83±0.8 WBC×109/L 7.25±1.2 3.53±1.1 7.31±1.1 6.64±1.0* Hb(g/L) 119±12.2 108±10.3 118±12.4 107±12.1 PLT×109/L 239±24 234±25 236±22 249±29

2.3 兩組治療前后臨床癥狀的改變

實(shí)驗(yàn)組在治療后生活質(zhì)量及臨床癥狀得到顯著改善。精神狀態(tài)、Karnofsky評分、食欲等都得到顯著改善（表4）。

表4 兩組治療后生活質(zhì)量及臨床癥狀改善狀況的對比（%）

2.4 治療前后免疫狀況的變化

實(shí)驗(yàn)組治療后免疫指標(biāo)NK細(xì)胞活性、及CD3、CD4、CD8陽性細(xì)胞百分率，CD4/CD8比值顯著提高（P＜0.05），證實(shí)欖香烯可以提高機(jī)體免疫能力（表5）。

表5 免疫指標(biāo)在兩組患者治療前后的變化比較（）

表5 免疫指標(biāo)在兩組患者治療前后的變化比較（）

注：*和對照組比較P＜0.05

對照組 實(shí)驗(yàn)組治療前 治療后 治療前 治療后CD3(%) 35.22±0.7124.77±1.6935.52±1.3556.42±2.71* NK細(xì)胞活性% 19.13±0.5917.51±0.7317.22±0.7435.25±1.75* CD4/CD8 1.24±0.15 1.12±0.09 1.35±0.36 1.90±0.38* CD4(%) 35.84±1.4729.52±0.9835.77±1.7452.17±1.82*

2.5 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組及對照組主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅲ度白細(xì)胞減少（41.56% vs.52.24%）。實(shí)驗(yàn)組及對照組未觀察到Ⅳ～Ⅴ度白細(xì)胞減少。但對照組不良反應(yīng)較實(shí)驗(yàn)組重（P＜0.05）。曾有用欖香烯注射液后患者出現(xiàn)發(fā)熱和局部疼痛的報(bào)道。本組1例出現(xiàn)面部潮紅外，2例患者出現(xiàn)低熱。

3 討 論

絕大多數(shù)胃癌患者診斷時(shí)為進(jìn)展期胃癌，晚期胃癌主要治療手段是化療，晚期胃癌患者自身狀況較差，腫瘤全身負(fù)荷大，預(yù)計(jì)生存期較短，化療往往不能耐受，因此晚期胃癌患者在采用高效低毒化療藥物的進(jìn)行化療的同時(shí)，應(yīng)該增強(qiáng)患者體質(zhì)，提高患者免疫力，改善患者生活質(zhì)量[5-7]。

大多數(shù)胃癌化療藥物都存在不同程度的免疫抑制作用。欖香烯是一種從植物中提取的抗癌藥物。研究顯示欖香烯具有改善免疫功能（表現(xiàn)為增加NK細(xì)胞活性、抑制血小板聚集和升高白血?。鼓[瘤細(xì)胞生長的作用。

替吉奧（S-1）是一種有效的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）抑制劑，屬復(fù)方制劑，為氟尿嘧啶前藥替加氟及2種生物調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶（gimeracil，CDPH）、奧替拉西鉀（oterecil，OXO）按摩爾比例混合組成。作為一種5氟尿嘧啶前體口服藥物，替加氟具有口服生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。近來的研究提示替吉奧（S-1）用于晚期胃癌具有療效確定、不良反應(yīng)少、給藥方便的特點(diǎn)，可明顯改善預(yù)后。研究顯示晚期胃癌采用S-1單藥一線治療的臨床有效率為26.0%～49.0%[8-13]。

第3代鉑類化療藥奧沙利鉑作用較順鉑快且強(qiáng)，其是以DNA作為作用靶點(diǎn)，使DNA損傷，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡[9]。奧沙利鉑破壞DNA功能，替吉奧干擾DNA的合成，二者聯(lián)合有相互補(bǔ)充相互協(xié)同的作用。奧沙利鉑在臨床使用中的不良反應(yīng)較順鉑（DDP）輕，且與DDP無交叉耐藥，較DDP更廣的抗癌活性[10]。近來的一系列臨床研究都證實(shí)奧沙利鉑在胃腸道腫瘤化療中具有較好的臨床療效[14-16]。

本研究采用欖香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑方案治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)欖香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑方案不僅可使得晚期胃癌患者得到有效緩解，而且提高化療耐受性、患者生存質(zhì)量以及機(jī)體免疫力?？傊?，采用香烯聯(lián)合替吉奧/奧沙利鉑聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性胃癌患者可以增強(qiáng)療效，降低放、化療的不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步臨床推廣。

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Efficacy of Elemene Injection combined Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Carcinoma

LI Meng-fan, LI Wei, CHEN Chao, CHEN Teng
(Department of General Surgery, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine affiliated Putuo Hospital , Shanghai 200062, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and and side effect of elemene injection combined S-1 plus oxaliplatin regimen in the treatment of patients with advanced gastric carcinoma.MethodsFrom March 2008 to April 2012, 38 patients with advanced gastric carcinoma fulfilled the inclusion criteria and were randomly divided into two groups: S-1 plus oxaliplatin group (test group)(n=19) and oxaliplatin + calcium folinate +5-FU + etoposide group (control group) (n=19). All patients received at least two cycle therapy. The efficacy and toxicity were evaluated after 2 cycles of treatment.ResultsIn test group, Eight patient s achieved partial response(PR), six patient s had stable disease (SD), and five patient s had progression disease (PD). The overall response rate was 42.10%. The clinical beneficial response was 73.68%. The TTP was 8.3 months. The MST was 10.7 months. In control group, PR 6 cases, SD 5 cases, PD 8 cases, The overall response rate was 31.58%. The clinical beneficial response was 57.59%. TPP was 7.1 months. MST was 8.2 months. The major toxicities included myelosuppression,gastrointestinal reaction and peripheral nerve toxicity. The Ⅲ/Ⅳadverse reaction in test group significant lower than control group (P＜0.01). The life quality and clinical symptom of the patients in test group were improved more significantly than those in control group (P＜0.01), the value of CD3, CD4, CD3/CD4and NK in test group were significantly higher than in control group (P＜0.05).ConclusionsThe elemene injection combined S-1 plus oxaliplatin have better clinical efficacy and acceptable safety in patients with advanced gastric cancer, enhance the immune function and improve life quality. It’s worthy to be recommended.

Advanced gastric carcinoma; Elemene injection; S-1; Oxaliplatin; Chemotherapy

R735.2

B

1671-8194（2014）13-0052-03

*通訊作者：E-mail:1004821935@qq.com