相關線索誘發(fā)心理渴求的神經生理機制初探

蘇得權 曾 紅

(1.南京師范大學心理學院，江蘇南京 210097;2.廣州大學心理與腦科學研究中心，廣東廣州 510006)

復吸是導致藥物成癮的主要原因，也是藥物依賴治療面臨的一大難題。藥物相關線索可以引起藥物依賴者的生理和行為反應，產生心理渴求，從而導致復吸［1］。

藥物相關線索是指與藥物使用同時出現(xiàn)的刺激信號和情境因素，并導致藥物依賴者在其日后出現(xiàn)時產生心理渴求感、引發(fā)藥物尋求和復吸行為的刺激信號和情境因素，包括離散線索、辨別線索和情境線索［2］。早期的研究以巴甫洛夫條件反射為理論基礎，建立動物復吸模型。首先對動物進行無條件刺激(藥物)與條件刺激(伴隨自身給藥行為的聲音、亮光等)的聯(lián)結訓練;然后記錄在沒有藥物強化的情況下，動物再次接觸這個條件刺激，或者回到原來獲得藥物的情境后產生的藥物尋求行為［3］。通過動物復吸模型鑒別與藥物成癮形成有關的特異性神經遞質和神經結構。

近些年來的研究發(fā)現(xiàn)，藥物依賴者在成癮形成、戒斷后的心理渴求和復吸階段，參與腦區(qū)是不同的。藥物成癮形成階段，中腦多巴胺能神經元可塑性發(fā)生改變，導致多巴胺機能失調。隨著藥物依賴時間的增加，背外側紋狀體在急性用藥后的活動也會增強，并會影響到前額腦區(qū)的認知控制功能。生理戒斷后的藥物依賴者存在心理渴求感。在藥物相關線索的誘發(fā)作用下，戒斷者的眶額皮層、扣帶回和基底外側杏仁核的活動與健康人存在顯著差異。戒斷者認知控制功能受損，較難抑制心理渴求引起的覓藥行為，容易導致復吸。有關記憶再鞏固的研究發(fā)現(xiàn)，在藥物依賴者的記憶系統(tǒng)中，情境線索與心理渴求存在著較強的聯(lián)系，藥物相關的情境線索可以引發(fā)島葉、腹側紋狀體和杏仁核的顯著活動，這些腦結構的活動與藥物依賴者戒斷后是否出現(xiàn)復吸的比率存在顯著相關。有關尼古丁依賴者的研究顯示，抽煙線索誘發(fā)作用下，尼古丁依賴者左側頂上/下小葉、頂內溝、顳上溝，以及額中/額上回等表征熟悉動作經驗的腦區(qū)也會產生活動。這些腦區(qū)屬于大腦皮層的感覺運動腦區(qū)，同時也是人類的鏡像神經腦區(qū)。

藥物相關線索誘發(fā)心理渴求根源于藥物成癮的形成階段，心理渴求的產生伴隨著不同腦區(qū)的協(xié)同作用。本文嘗試從行為研究領域和腦成像研究領域，闡述藥物相關線索從條件性作用的獲得到心理渴求產生的神經生理機制。

一、藥物相關線索的行為實驗研究

藥物相關線索誘發(fā)心理渴求是比較復雜的心理加工過程。在成癮形成的早期階段，用藥行為與情境刺激同時出現(xiàn)，這些固定的情境刺激在條件反射作用下獲得了條件性作用，在不使用藥物的情況下，情境線索能夠激發(fā)藥物依賴者的成癮記憶，引起藥物渴求感。

(一)聯(lián)結學習與線索的條件作用獲得

早期以藥物依賴者為對象的行為研究也是以巴甫洛夫的條件反射為理論基礎的。Wikler認為，藥物成癮并非是藥物依賴者尋求欣快感造成的，而是藥物能夠減輕戒斷癥狀。藥物的負強化作用以及伴隨藥物出現(xiàn)的條件線索(conditioned cues)是藥物成癮的主要因素［4］。相關線索總是在藥物依賴者毒癮發(fā)作，或者吸食毒品的時候出現(xiàn)。久而久之，線索的條件作用得到鞏固，能夠誘發(fā)藥物依賴者的心理渴求，引起藥物尋求行為［5］。

相關線索的條件作用形成以后，它能夠在多種情況下引起復吸［6］。藥物依賴者從戒毒機構回到原來的生活環(huán)境，情境線索的條件作用重新恢復(renewal)，再次誘發(fā)心理渴求;或者戒斷癥狀消失很長一段時間之后，藥物線索的條件作用能夠自動恢復(spontaneous recovery)，引發(fā)藥物尋求行為。如果他們在戒斷期間復吸，線索的條件作用會快速重新獲得(rapid reacquisition)，并可能建立(reinstatement)新的情境線索與藥物渴求之間的條件反射。

消退可以降低相關線索的條件作用，但并不能消除cue-drug聯(lián)結。臨床上經常采用消退的方法降低相關線索誘發(fā)的心理渴求感。消退治療只向藥物依賴者呈現(xiàn)藥物線索，不對藥物線索進行強化。依賴者多次經歷非伴藥線索(no drug cues)之后，理論上會降低或者抑制cue-drug之間的聯(lián)結，從而削弱相關線索引發(fā)的行為和神經生理反應。這種相關線索暴露療法只能使行為層面的工具行為消失，卻不能消除cue-drug聯(lián)結，相關線索仍然保持動機誘發(fā)特性［7］。在藥物戒斷后的前幾個月，線索誘發(fā)的渴求感強度會隨著時間的推延而增加［8］。在這種情況下，藥物依賴者即使知道不可能得到藥物，但他們還是無法克制藥物尋求行為，并表現(xiàn)出較強的沖動性。由于消退治療不能消除，或者改變相關線索的條件作用，因此，它的臨床效果也是很有限的。

對抗性條件作用可以有效降低相關線索誘發(fā)的渴求感。對抗性條件作用(counterconditioning)是用厭惡刺激(例如，電擊、催吐劑)代替原有條件反射中的非條件刺激，把相關線索與厭惡刺激疊加呈現(xiàn)。多次練習之后，相關線索不再引起機體的渴求動機。從本質上講，這種厭惡治療改變了相關線索的條件作用，“線索-厭惡刺激”(cue-aversive stimulus)聯(lián)結取代了原來的“線索-喜好刺激”(cue-appetitive stimulus)聯(lián)結。有研究發(fā)現(xiàn)，采用對抗性條件作用可以成功抑制吃巧克力的沖動，這種抑制作用可以保持七天以上［9］。相對于傳統(tǒng)消退訓練來講，對抗性條件作用在抑制相關線索誘發(fā)渴求感方面的效果更好［10］，但是這種消退也只是暫時的。有些研究者利用條件反射原理，提出了深度消退。他們把消退分為兩個階段，第一階段逐個消退相關線索，第二階段聯(lián)合消退［11］。深度消退在降低相關線索誘發(fā)心理渴求的效果上也比傳統(tǒng)消退顯著。無論是傳統(tǒng)消退、深度消退，還是對抗性條件作用，它們只是在某種程度上抑制、更新了相關線索的條件作用，而沒有從根本上消除cue-drug聯(lián)結?？梢姡脳l件反射原理解釋相關線索誘發(fā)的心理渴求是不充分的，它的背后可能有更為廣泛的原因。

(二)記憶再鞏固與成癮記憶的保持

藥物成癮本身是一種記憶，這種記憶生動而強烈，即使是戒斷多年的藥物依賴者，當回到原來的生活環(huán)境，或者遇到吸毒的同伴，同樣會激發(fā)強烈的渴求感。另外，消退訓練也會產生新的記憶，消退記憶和以前的藥物記憶相互作用，共同調節(jié)藥物尋求動機和尋求行為［12］。

記憶再鞏固(reconsolidation)是一種適應性學習機制，它能夠保證個體最近學習到的信息得到優(yōu)先提取。動物模型的藥物依賴研究中，在記憶再鞏固時間窗內注射NMDA受體拮抗劑，破壞相關線索誘發(fā)的藥物記憶的再鞏固，可以減少相關線索引發(fā)的藥物尋求行為。最近研究發(fā)現(xiàn)，在不使用神經遞質拮抗劑的條件下，激活-消退(retrieval-extinction)行為訓練也能有效降低相關線索誘發(fā)的心理渴求［13］。呈現(xiàn)相關線索，激活海洛因依賴者的藥物記憶，然后在記憶再鞏固時間窗內進行消退。消退訓練中的cue-no drug記憶就會更新原有的cue-drug的記憶。當成癮者再次接觸到相關線索時，新近學習到的cue-no drug記憶被優(yōu)先激活，所以不會產生藥物心理渴求。激活-消退訓練可以調節(jié)內側前額葉和基底外側杏仁核的蛋白激酶表達，這些腦區(qū)神經遞質系統(tǒng)的活動與成癮記憶有著密切聯(lián)系。對于藥物依賴者來說，激活消退訓練的戒毒效果可以保持較長一段時間，在他們回到現(xiàn)實生活環(huán)境之后，仍然是有效的。

激活-消退程序降低相關線索誘發(fā)心理渴求的機制還是需要商榷的。調整該程序中“激活”和“消退”的順序，即先在情境B中進行50分鐘的消退訓練，70分鐘之后，使用相關線索激發(fā)小鼠的藥物記憶，同樣產生較好的消退效果。這種“extinction-retrieval”程序的消退效果依然優(yōu)于傳統(tǒng)消退訓練［14］。這說明，藥物尋求行為的消退并非因為cue-no drug記憶替換了原有的cuedrug記憶。雖然激活-消退程序所依賴的記憶再鞏固機制遭到質疑，但這些無法否認藥物記憶的存在，以及它參與相關線索誘發(fā)心理渴求的事實。

二、藥物相關線索誘發(fā)心理渴求的腦成像研究

功能磁共振成像技術的臨床應用為探求相關線索誘發(fā)心理渴求的腦神經機制提供了廣闊前景。使用腦成像研究技術，研究者采用線索誘發(fā)任務范式，可以獲得藥物依賴者在相關線索誘發(fā)作用下的腦活動情況。近些年的腦成像研究顯示，參與藥物渴求感的腦區(qū)是廣泛的，涉及獎賞、情緒加工、記憶、視覺注意、執(zhí)行控制，以及運動腦區(qū)。

(一)藥物獎賞環(huán)路的驅動與心理渴求的產生

成癮藥物的獎賞效應是引起心理依賴的主要原因。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)(mesolimbic dopamine system，MLDS)是獎賞效應的核心腦區(qū)，它是由中腦腹側蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能神經元投射至伏隔核，終止于杏仁核、紋狀體和前額皮質的神經通路;此外，它還涉及多巴胺、五羥色胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸和內源性阿片肽等神經遞質［15］。成癮藥物急性期，VTA多巴胺能神經元激活，向位于伏隔核的神經末梢釋放多巴胺，引起獎賞效應。獎賞系統(tǒng)的作用產生心理依賴，但沒有解決相關線索如何誘發(fā)藥物心理渴求的問題［16］。

有關藥物成癮的調查發(fā)現(xiàn)，符合診斷標準的藥物依賴者不需要任何臨床干預，也能成功地戒斷毒品［17］。從調查結果來看，藥物成癮有自主選擇的成分。處于舊皮質海馬-杏仁核和紋狀體等獎賞系統(tǒng)負責機體生存相關的記憶和情緒強化效應，不受自主意識控制。所以，獎賞系統(tǒng)不能完全解釋不需要干預治療，成功戒斷的案例。與心理渴求相關的腦區(qū)中，除了獎賞系統(tǒng)之外，還包括負責決策與行為控制、情緒和動機調節(jié)的腦區(qū)，以及感覺運動皮層等。

(二)鏡像神經的具身模仿與藥物線索的自動化加工

鏡像神經元的發(fā)現(xiàn)是當代認知神經科學的重大進步。鏡像神經元分布在靈長類的前運動皮層、頂下小葉和顳上溝，它是動作理解和動作執(zhí)行的神經基質［18］。個體觀察到他人動作，或者看到與該動作相關的實物時，鏡像神經系統(tǒng)激活，引發(fā)該動作的運動表征。觀察者運動腦區(qū)的表征引起動作的模擬或復演，這種動作模擬是以觀察者自身的動作經驗為基礎的，其目標意圖是可知的。個體憑借鏡像神經活動理解他人動作意圖、情緒情感狀態(tài)等，從而完成個體間的社會交往。近幾年的物質成癮研究也發(fā)現(xiàn)了鏡像神經系統(tǒng)的活動，這些證據(jù)為解釋相關線索誘發(fā)心理渴求提供了新的視角。

鏡像神經系統(tǒng)參與了相關線索引發(fā)的心理渴求。尼古丁成癮的研究顯示，描述吸煙的視頻片段導致頂內溝前部、左側額下回(BA45/46)，以及前運動皮層的活動。與非吸煙者相比，尼古丁依賴者的左側頂內溝、左側額下回(三角部)，以及雙側的背外側前額葉均出現(xiàn)顯著激活［19］。抽煙的人在看到香煙線索時，動作表征腦區(qū)自動激活，大腦中產生了吸煙的動作表征［20］。這里的動作表征腦區(qū)主要包括頂內溝前部、額下回、額中回、前運動皮層和頂上溝，而頂內溝前部、額下回和前運動皮層是人類鏡像神經系統(tǒng)的核心腦區(qū)。這可以使用神經可塑性研究結果來解釋。神經可塑性研究發(fā)現(xiàn)，經常重復某個行為動作，參與表征該動作，以及與此動作有關物體的神經聯(lián)系就會增強。因而，經常性地接觸尼古丁線索(例如香煙、吸煙的場所)，重復吸煙行為，就會促進動作圖式的自動化加工。

相關線索誘發(fā)的鏡像神經活動受到機體物質渴求狀態(tài)的影響。健康飲食者看到食物，或者聞到食物的香味，會引起饑餓感，產生進食行為。與正常進食的被試相比，挨餓的被試觀看他人進食的圖片時，其鏡像神經系統(tǒng)出現(xiàn)了更高水平的活動［21］。這說明，機體的物質渴求水平作為動機因素，一定程度上調節(jié)了神經系統(tǒng)的活動。有關成癮物質的研究發(fā)現(xiàn)，心理渴求水平和戒斷動機也會影響相關線索誘發(fā)條件下的腦激活水平［22］。這樣看來，對于食物、尼古丁、海洛因等其他成癮物質來說，相關線索誘發(fā)的物質渴求不但有相同的神經基礎，而且還有共同的神經機制。

鏡像神經系統(tǒng)在相關線索誘發(fā)心理渴求過程中的作用機制是怎樣的呢?藥物依賴者見到成癮藥物、吸食工具，或者曾經一起用藥的人，鏡像神經和負責相應動作的運動腦區(qū)就會激活，它們共同完成動作的內隱模仿。這種模仿和復演是基于他們過去動作經驗的，這些藥物、工具，或者身體動作所代表的意義是可知的。這種理解可能進一步喚醒過去使用藥物的獎賞記憶，促使他們的藥物尋求行為。如果藥物渴求是通過這種機制產生的，就需要感覺運動腦區(qū)和記憶腦區(qū)的參與。對于藥物依賴者來說，鏡像神經不可能儲存了全部的藥物相關信息。它很有可能是在接收到感覺器官傳來的聽覺、視覺、觸覺和運動感覺信號后，把這些信號傳送到儲存藥物相關信息的腦區(qū)，這些腦區(qū)的記憶信息被調動起來，喚起了藥物依賴者的心理渴求感。

三、相關線索誘發(fā)心理渴求全腦機制

藥物成癮理論開始重視全腦的功能聯(lián)系。物質依賴并不單單是由獎賞環(huán)路控制的，不同形式的藥物相關線索會引發(fā)不同功能腦區(qū)的活動［23］。藥物依賴逐漸被視為是一種行為選擇，是獎賞動機和行為抑制相互作用的結果，這就會涉及到前額葉皮層部分腦區(qū)的功能。另外，藥物依賴者戒斷生理毒癮后，藥物記憶也不會消失，它會在相關線索誘發(fā)下重新激活，這一過程是在獎賞腦區(qū)完成的。相關線索的條件作用是通過聯(lián)結學習獲得的，而鏡像神經系統(tǒng)在聯(lián)結學習，特別是動作聯(lián)結學習中的作用十分重要［24］。因此，從全腦系統(tǒng)層面認識藥物成癮的神經機制是有必要的，這可能會給藥物成癮的臨床治療提供新的思路。

對于相關線索誘發(fā)心理渴求這一心理過程來說，參與腦區(qū)之間的聯(lián)系是怎樣的呢?有研究者認為，相關線索誘發(fā)心理渴求是一種啟動模式的神經活動，中腦邊緣系統(tǒng)的活動是藥物線索直接引發(fā)的［25］。相關線索被識別之后，伏隔核、背外側紋狀體、島葉會表現(xiàn)出獎賞效應;同時，記憶腦區(qū)和執(zhí)行控制腦區(qū)激活，經驗記憶與動機加工信息由背側紋狀體負責協(xié)調，并最終傳入運動皮層，把認知加工結果轉化為動作。根據(jù)鏡像神經的作用機制，相關線索識別之后，鏡像神經系統(tǒng)首先被激活，它把感覺信息轉換為動作圖式，在運動腦區(qū)獲得表征。這種基于自身經驗的內部模擬喚醒了藥物獎賞記憶，從而誘發(fā)心理渴求感。那么，獎賞記憶是由相關線索直接引發(fā)的，還是由動作表征引發(fā)的呢?運動腦區(qū)是在完成藥物尋求行為的動作表征，還是在準備執(zhí)行獎賞記憶與動機的加工結果?這些問題的解決也需要了解各個活動腦區(qū)之間的功能聯(lián)系。

采用多通道的刺激線索有助于全面了解相關線索誘發(fā)的腦區(qū)及其功能。相關線索誘發(fā)心理渴求的激活腦區(qū)會受到線索通道屬性的限制。相對于單通道線索來說，多通道(視覺、聽覺、味覺、嗅覺、觸覺)線索材料更接近現(xiàn)實情境，其研究結果也具有較高的可靠性和信效度。帶有聲音的視頻材料能激活感覺運動腦區(qū)和情緒加工等腦區(qū)，并引發(fā)更加強烈的心理渴求感;采用觸覺線索作為誘發(fā)刺激，也取得了很好的效果。采用多通道的藥物線索作為誘發(fā)材料，全面了解藥物成癮的相關腦區(qū)及其功能聯(lián)系可能是一種新的研究趨向。

四、總結

相關線索誘發(fā)心理渴求是導致復吸的主要原因。動物模型研究以經典條件反射原理為基礎，采用位置偏愛范式，探明不同類型相關線索誘發(fā)作用下的藥物尋求行為，及其相應的神經生理基礎［26］。功能磁共振成像技術可以記錄藥物依賴者在相關線索誘發(fā)作用下的腦活動。相關線索的條件性作用會引發(fā)cue-drug聯(lián)結，觸發(fā)藥物記憶，產生藥物尋求行為;鏡像神經系統(tǒng)在相關線索誘發(fā)心理渴求過程中也扮演了重要角色。心理渴求是多個腦區(qū)參與的復雜認知加工過程，這些腦區(qū)的各自作用及相互聯(lián)系值得進一步研究。藥物依賴的腦成像研究還未能提供相關線索誘發(fā)心理渴求的完整神經生理過程，如何將動物模型研究與腦成像研究結果有機結合起來，也是值得探討的問題。

［1］Li，Q.，et al.，Craving correlates with mesolimbic responses to heroin-related cues in short-term abstinence from heroin:An event-related fMRI study.Brain Research，2012.1469(0):63-72.

［2］Bossert，J.M.，et al.，Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking:An update and clinical implications.European Jour-nal of Pharmacology，2005.526(1-3):36-50.

［3］Diehl，G.W.，J.M.Wachtel，＆ T.A.Paine，Cue-induced conditioned activity does not incubate but is mediated by the basolateral amygdala.Pharmacology Biochemistry and Behavior，2013.104(0):69-79.

［4］Wikler，A.，Conditioning factors in opiate addiction and relapse.Journal of Substance Abuse Treatment，1984.1(4):279-285.

［5］Fuchs，R.A.，et al.，The Role of the Dorsomedial Prefrontal Cortex，Basolateral Amygdala，and Dorsal Hippocampus in Contextual Reinstatement of Cocaine Seeking in Rats.Neuropsychopharmacology，2005.30(2):296-309.

［6］Bouton，M.E.，Context，ambiguity，and unlearning:sources of relapse after behavioral extinction.Biological Psychiatry，2002.52(10):976-986.

［7］Ghitza，U.E.，et al.，Persistent cue-evoked activity of accumbens neurons after prolonged abstinence from self-administered cocaine.The Journal of neuroscience，2003.23(19):7239-7245.

［8］Lou，M.，et al.，Cue-Elicited Craving in Heroin Addicts at Different Abstinent Time:An fMRI Pilot Study.Substance Use＆ Misuse，2012.47(6):631-639.

［9］Van Gucht，D.，et al.，Counterconditioning reduces cue-induced craving and actual cue-elicited consumption.Emotion，2010.10(5):688-695.

［10］Tunstall，B.J.，A.Verendeev，and D.N.Kearns，A comparison of therapies for the treatment of drug cues:Counterconditioning vs.extinction in male rats.Experimental and Clinical Psychopharmacology，2012.20(6):447-453.

［11］Janak，P.H.，M.S.Bowers，＆ L.H.Corbit，Compound Stimulus Presentation and the Norepinephrine Reuptake Inhibitor Atomoxetine Enhance Long-Term Extinction of Cocaine-Seeking Behavior.Neuropsychopharmacology，2012.37(4):975-985.

［12］McNally，G.P.＆ K.E.Hutton-Bedbrook，The promises and pitfalls of retrieval-extinction procedures in preventing relapse to drug seeking.Frontiers in Psychiatry，2013.4.

［13］Xue，Y.，et al.，A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse.Science(New York)，2012.336(6078):241-5.

［14］Millan，E.Z.，J.Milligan-Saville，＆ G.P.McNally，Memory retrieval，extinction，and reinstatement of alcohol seeking.Neurobiology of Learning and Memory，2013.101(0):26-32.

［15］Volkow，N.D.，et al.，Addiction Circuitry in the Human Brain.Annual Review of Pharmacology and Toxicology，2012.52(1):321-336.

［16］曾紅、楊文登、葉浩生:《鏡像神經在藥物心理渴求中的作用及機制》，《心理科學進展》，2013年第4期。

［17］Heyman，G.M.，Addiction and choice:Theory and new data.Frontiers in Psychiatry，2013.4.

［18］Casile，A.，V.Caggiano，＆ P.F.Ferrari，The Mirror Neuron System:A Fresh View.Neuroscientist，2011.17(5):524-538.

［19］Wagner，D.D.，et al.，Spontaneous Action Representation in Smokers when Watching Movie Characters Smoke.Journal of Neuroscience，2011.31(3):894-898.

［20］Yalachkov，Y.＆ M.J.Naumer，Involvement of action-related brain regions in nicotine addiction.Journal of neurophysiology，2011.106(1):1-3.

［21］Cheng，Y.，A.N.Meltzoff，＆ J.Decety，Motivation Modulates the Activity of the Human Mirror-Neuron System.Cerebral Cortex，2007.17(8):1979-1986.

［22］Prisciandaro，J.J.，et al.，Brain activation to cocaine cues and motivation/treatment status.Addiction Biology，2012:1-10.

［23］Yalachkov，Y.，J.Kaiser，＆ M.J.Naumer，F(xiàn)unctional neuroimaging studies in addiction:Multisensory drug stimuli and neural cue reactivity.Neuroscience＆ Biobehavioral Reviews，2012.36(2):825-835.

［24］Hanuschkin，A.，S.Ganguli，＆ R.Hahnloser，A Hebbian learning rule gives rise to mirror neurons and links them to control theoretic inverse models.Frontiers in Neural Circuits，2013.7.

［25］Liu，H.-S.，et al.，Dorsolateral caudate nucleus differentiates cocaine from natural reward-associated contextual cues.Proceedings of the National Academy of Sciences，2013.110(10):4093-4098.

［26］李杰、鞠平、李勇輝、楊曉燕、隋南:《藥物成癮中不同環(huán)境線索誘發(fā)覓藥行為的機制》，《生理科學進展》，2007年第38期。