還有必要囤積達(dá)菲嗎？

◤為了應(yīng)對未來可能卷土重來的流感大流行，各國政府大量囤積抗流感病毒的首選藥物達(dá)菲。但是最近發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上的兩篇論文可能會顛覆人們對這一明星藥物的看法。

呂洛衿

2014年4月10日，著名的《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）同時發(fā)表了兩篇系統(tǒng)回顧達(dá)菲的論文。作者隸屬于著名的Cochrane合作組織，由來自意大利、澳大利亞、美國和英國的一群醫(yī)生和學(xué)者組成。這兩篇文章一經(jīng)發(fā)表，立刻在世界醫(yī)學(xué)界掀起軒然大波，世界各大媒體也紛紛在第一時間進(jìn)行了報道。

為什么這兩篇論文有這么大的影響力呢？這得先講講流感這個病和達(dá)菲這個藥。

囤積達(dá)菲

流感大家都不陌生，它是造成全球人口死亡的一大原因。同時流感也是一個難以預(yù)測的殺手，每年的季節(jié)性流感因?yàn)榛虻淖儺悓?dǎo)致流感病毒與往年不同，難以預(yù)防。更加糟糕的是，人類沒有對付流感病毒的有效武器。除了普通的預(yù)防措施外，我們只有流感疫苗。但與其他病毒疫苗比起來，流感疫苗的預(yù)防效果很不理想。多年來，對付流感病毒最常用的藥物是金剛烷胺，此藥的效果很不確定。

在這種背景下，達(dá)菲應(yīng)運(yùn)而生。達(dá)菲是美國藥物公司Gilead開發(fā)的抗病毒藥物，于1996年轉(zhuǎn)讓給了藥物巨頭羅氏公司。這個藥2001年底在中國上市。2005年席卷東南亞的H5N1禽流感發(fā)生時，達(dá)菲被廣泛應(yīng)用，成為世界各國關(guān)注的抗流感病毒首選藥物，因而也一躍成為最為知名的抗病毒藥物。

禽流感肆虐過后，各國政府為了應(yīng)對未來可能卷土重來的流感大流行，開始大量囤積達(dá)菲。據(jù)報道，2005年美國時任總統(tǒng)布什向國會要求出資13億美元購買達(dá)菲作為戰(zhàn)略儲備，以備不時之需，而在此之前美國國會已經(jīng)批準(zhǔn)了18億美元的專款用于提供給軍隊(duì)囤積達(dá)菲。英國花費(fèi)4.24億英鎊囤積了大約四千萬劑達(dá)菲。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦各國按25%人口儲備。這一系列大動作讓達(dá)菲成為明星藥物，2009年銷售量達(dá)到30億美元。2009年H1N1流感大流行來襲時，WHO第一時間向各國推薦使用和預(yù)備達(dá)菲對抗流感。

這一切，都來源于羅氏提供的數(shù)據(jù)顯示，達(dá)菲對于縮短流感病程，減低并發(fā)癥風(fēng)險有很好的作用。

然而，BMJ的這兩篇論文也許會改變這一切。

光環(huán)褪去

這兩篇論文提供了迄今為止最為全面的關(guān)于達(dá)菲有效性和安全性的臨床隨機(jī)試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)。這也是Cochrane合作組織（這是一個有14000名世界各國學(xué)者組成的非營利組織）經(jīng)歷4年半的不懈努力，終于獲得羅氏以前不肯出示的原始臨床試驗(yàn)資料的結(jié)果。

那么他們的結(jié)論是什么呢？

通過分析83項(xiàng)大型臨床研究數(shù)據(jù)，作者得出結(jié)論：達(dá)菲能縮短流感病程半天到一天時間，平均16.7小時，對孩子更長一些，達(dá)1天，但是沒有可靠證據(jù)顯示達(dá)菲能如羅氏所言降低因流感所致的住院率，也不能減少流感并發(fā)癥的發(fā)生，比如肺炎、支氣管炎。當(dāng)作為預(yù)防性藥物使用時，也許能避免一些人染上流感，但不能阻止流感病毒的傳播。

歸納起來就是：

1.達(dá)菲對成人能縮短流感病程2/3天，從平均7天縮短到6.3天；

2.對兒童，達(dá)菲能縮短病程1天，但對于哮喘患兒無效；

3.達(dá)菲不能減少流感所致的住院數(shù)，無論是用來預(yù)防還是治療；

4.達(dá)菲不能減少流感所致肺炎的風(fēng)險，無論是成人還是兒童；

5.達(dá)菲也不能避免流感病毒的傳播；

6.與之前所知的相同，達(dá)菲用來治療流感時，副作用很少，除了一些患者可能出現(xiàn)惡心嘔吐。當(dāng)用來預(yù)防流感時，有些人可能出現(xiàn)頭疼、惡心，以及不多見的神經(jīng)精神癥狀。

Cochrane主編David Tovey博士說：“我們現(xiàn)在有了目前為止最為堅(jiān)實(shí)最綜合的回顧，盡管之前認(rèn)為達(dá)菲能減少流感所致住院人數(shù)和降低并發(fā)癥發(fā)生率，這個回顧性研究證實(shí)此說沒有根據(jù)，相反，達(dá)菲可能導(dǎo)致傷害性的副作用，而這些副作用在之前羅氏提供的研究中均未提及?！?/p>

Tovey博士認(rèn)為：“達(dá)菲的利弊需要更加嚴(yán)格地衡量，尤其在政府機(jī)構(gòu)做出花費(fèi)高達(dá)數(shù)十億美元來囤積達(dá)菲作為治療或者預(yù)防流感的政策時更加應(yīng)該謹(jǐn)慎?！彼赋觯骸斑@再次證實(shí)臨床研究數(shù)據(jù)的透明性和公開性是非常重要的?！?/p>

與羅氏抗?fàn)?/p>

最后一句話看似簡單，背后的艱辛卻是常人無法知曉的。實(shí)際上，論文作者、Cochrane合作組織的成員如Tom Jefferson、 Carl Heneghan和他們的同事們?yōu)榇俗龀隽似D辛的努力。這個系統(tǒng)回顧是基于大量的一手臨床研究資料做出的。臨床研究資料是藥物公司完成臨床研究之后向國家權(quán)威監(jiān)管部門提交的實(shí)際細(xì)節(jié)報告。跟發(fā)表在學(xué)術(shù)雜志上的研究報告不同，臨床研究報告包含大量的細(xì)節(jié)信息，常常長達(dá)幾百頁，最終發(fā)表到學(xué)術(shù)雜志的報告是從臨床試驗(yàn)資料里壓縮精選出來的，最多的可能壓縮到8805倍?？梢韵胂笞屑?xì)地分析這么多的臨床研究資料需要多大的耐心、時間和精力。

2009年，世界各地流傳著這樣一種觀點(diǎn)：一種新型的流感可能席卷全球。為了避免這種大范圍傳染出現(xiàn)，各國政府開始依照WHO的推薦囤積達(dá)菲。為了確定達(dá)菲的效果，謹(jǐn)慎的英國和澳大利亞政府向Cochrane合作組織提出請求，請求他們重新審查并且更新關(guān)于達(dá)菲的回顧性報告。因?yàn)镃ochrane回顧研究被醫(yī)學(xué)界視為藥物審查的金標(biāo)準(zhǔn)。他們的方式是收集所有相關(guān)資料進(jìn)行分析，且隨時根據(jù)新的材料更新結(jié)論。于是Cochrane向羅氏申請查看所有的臨床試驗(yàn)原始資料。通常臨床研究資料作為原始數(shù)據(jù)，藥物公司有權(quán)不向公眾公開。羅氏也不例外，開始拒絕了他們的要求，只同意提供部分臨床資料。

為了得到這些原始資料，2009年《英國醫(yī)學(xué)雜志》和英國的電視臺聯(lián)合做了一系列報道，迫使羅氏最終答應(yīng)提供原始資料。接下來的幾年里，《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一系列公開信向羅氏以及主管藥物審查的政府部門施壓。Cochrane的作者們在與羅氏交涉期間，決定與羅氏的所有通訊只使用電子郵件，以留下文字證據(jù)，并且將所有電子郵件公開在《英國醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站上，以便公眾查看。

他們甚至從一開始就拒絕與羅氏簽署保密協(xié)議，因?yàn)樗麄兿Ｍ@一切都公開透明，大眾可以隨時審查和監(jiān)督。最終迫使羅氏在隱去受試患者的個人信息和研究人員的個人信息之后，原封不動地將所有原始資料無條件無限制地出示給作者們。這一切資料和所有論文作者以及《英國醫(yī)學(xué)雜志》的分析資料都最終公開在the Dryad data repository (http://datadryad.org/)資料庫中，任何人可以隨時查看。這使得這項(xiàng)空前的大研究成為有史以來最為信息公開和透明的系統(tǒng)回顧。

不僅如此，傳統(tǒng)的Cochrane偏差風(fēng)險統(tǒng)計(jì)工具是適合用來判斷發(fā)表在學(xué)術(shù)雜志上的臨床研究的質(zhì)量，卻不適合用于這樣大型的臨床研究原始資料。為了解決這個問題，論文作者們開發(fā)了大量新的統(tǒng)計(jì)工具。

填補(bǔ)漏洞

這一切的努力最終導(dǎo)致之前監(jiān)管部門以及WHO所推崇的達(dá)菲的光環(huán)可能破滅。作者認(rèn)為，達(dá)菲的效果被過分夸大，部分副作用卻被隱藏不報。而導(dǎo)致各國囤積達(dá)菲的主要原因——達(dá)菲能減少入院以及預(yù)防肺炎一說——沒有證據(jù)支持。

這一推論值得引起各國政策部門的自審?，F(xiàn)有的藥物監(jiān)管和批準(zhǔn)機(jī)制也許是漏洞百出的。為什么之前沒有人做過類似的大型臨床研究原始資料分析？為什么現(xiàn)有系統(tǒng)無法向醫(yī)生、患者和監(jiān)管權(quán)威部門提供及時可靠和獨(dú)立完整的信息呢？

該文作者們發(fā)現(xiàn)在羅氏提交給監(jiān)管部門的臨床數(shù)據(jù)中存在多個系統(tǒng)失誤，大多數(shù)關(guān)于達(dá)菲的研究都有很高的偏差可能。沒有研究是真正的、完全獨(dú)立于藥物公司之外的第三方研究。幾乎所有的研究都只與安慰劑組作比較，而不與臨床常規(guī)藥物作比較。也沒有一個研究是在大流感發(fā)作期間做的。

從獲得的臨床原始資料中，作者發(fā)現(xiàn)很多研究實(shí)施者不明，因此研究的獨(dú)立性和可靠性也打了折扣。而發(fā)表的數(shù)據(jù)常常只是完整數(shù)據(jù)的很小的經(jīng)過挑選的一部分，以至于論文作者最終決定拋棄所有發(fā)表過的臨床研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)而完全依賴于原始資料做分析。作者還認(rèn)為，政府監(jiān)管部門在出現(xiàn)威脅大范圍人群的大流感時，面臨巨大的政治壓力，因此會為流感“特效藥”開出綠燈。

這一切都向我們提出了一個嚴(yán)肅的問題：怎樣保證我們獲得的藥物試驗(yàn)資料是公正、公開、透明的？

不同意見

但很快，也是可以預(yù)期的，羅氏公司表達(dá)了不同意見。

文章發(fā)表第二天，羅氏的英國醫(yī)學(xué)主任Daniel Thurley博士發(fā)表申明說：“我們不能認(rèn)同這個研究的最終結(jié)論。我們信任之前關(guān)于達(dá)菲的研究數(shù)據(jù)，也支持世界各個衛(wèi)生組織的決定，包括美國和歐洲的疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織。”Thurley博士認(rèn)為：“該報告的試驗(yàn)?zāi)Ｊ胶头椒炔磺逦膊缓线m，他們的結(jié)論可能造成嚴(yán)重的公共健康問題。達(dá)菲是流感患者的至為重要的治療選擇?！?/p>

英國衛(wèi)生部門發(fā)言人也發(fā)表了申明：“英國是世衛(wèi)組織所承認(rèn)的對于流感大爆發(fā)潛在威脅的準(zhǔn)備工作做得最好的國家之一。囤積達(dá)菲是這種準(zhǔn)備的關(guān)鍵的一步?！?/p>

反對方還有一個理由是，此文的第一作者Tom Jefferson是一個知名的流感疫苗反對者，他對臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的狂熱追求被很多嘲諷他的人稱為methodolatry（將隨機(jī)臨床試驗(yàn)作為唯一有效研究手段的狂熱分子）。另一個作者Peter Doshi是一個更加堅(jiān)決的流感疫苗反對者，他甚至懷疑流感導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率數(shù)字的真實(shí)性。這些不認(rèn)為流感是很嚴(yán)重的傳染病的觀點(diǎn)在文章中也多少反映了出來。

開了個好頭

無論如何，論文的發(fā)表都可以視為醫(yī)學(xué)史上的重要時刻。臨床研究的透明化終于被世人關(guān)注，各國政府以及醫(yī)學(xué)管理機(jī)構(gòu)也表示了重視。

《英國醫(yī)學(xué)雜志》為醫(yī)學(xué)界開了一個好頭。歐洲醫(yī)學(xué)會申明，自2014年起他們將會公開所有的臨床數(shù)據(jù)資料。一些大的藥物公司也紛紛表示將采取措施讓公眾能查看他們的藥物試驗(yàn)資料?！队t(yī)學(xué)雜志》決定，此后所有投稿到該雜志的臨床研究論文都必須將同意資料共享作為考慮的先決條件。歐盟也于最近通過新的法規(guī)，要求此后的所有臨床研究必須登記在冊，所有結(jié)果都完全上報，不準(zhǔn)隱瞞，所有原始數(shù)據(jù)和資料都要公開透明。