中藥干預肺間質(zhì)纖維化的實驗研究概況

蘇 鑫,汪 勤

(長春中醫(yī)藥大學,長春130117)

肺間質(zhì)纖維化是多種肺損傷疾病發(fā)展到晚期的一種病理變化,目前發(fā)病機制尚未完全明確。在臨床上西醫(yī)的激素及免疫抑制劑的長期治療毒副作用較大,而中醫(yī)藥對肺間質(zhì)纖維化患者的癥狀改善較為明顯,為探究中藥的作用機理,很多學者從事肺間質(zhì)纖維化中藥治療機理的實驗研究。本文將對10年來中藥干預肺間質(zhì)纖維化的實驗研究概況作以綜述。

1 單味中藥及提取物的實驗研究

1.1 當歸 蔣玉宇等[1]在實驗中發(fā)現(xiàn),當歸可以對博來霉素誘導的肺纖維化大鼠的抑制肺纖維化形成,作用與激素均可以,短期兩者無差異,長期應用當歸優(yōu)于激素,且長期應用激素可使全血黏度和血漿黏度升高。當歸還可以抑制血小板的活化,有助于肺內(nèi)微循環(huán)并減輕肺損傷。柴文戍等[2-3]的實驗結(jié)果驗證了當歸對肺纖維化早期有一定的預防和治療作用,減輕肺纖維化程度和炎性反應。

1.2 生地黃 張煒等[4-5]在以往生地黃可以改善病理形態(tài)、膠原代謝和對氧自由基的清除能力等研究的基礎上,發(fā)現(xiàn)生地黃是通過減弱TGF-β1對ColⅢ異常沉積的促進作用而產(chǎn)生的。

1.3 纈草提取物 陳素美等[6]、曾玉蘭等[7]在研究纈草提取物對大鼠實驗性肺纖維化的干預作用中發(fā)現(xiàn),第28天時纈草組羥脯氨酸含量較模型組低,TGF-β1表達較模型組弱,說明纈草提取物對肺纖維化有一定防治作用,作用機制可能與下調(diào)TGF-β1有關(guān)。

1.4 漢防己甲素 陳永鳳等[8-9]在漢防己甲素對博萊霉素誘導大鼠肺間質(zhì)纖維化的實驗中得出其治療機制可能與拮抗鈣-鈣調(diào)素系統(tǒng)有關(guān)的結(jié)論,漢防己甲素較強的抗脂質(zhì)過氧化及阻止炎性介質(zhì)釋放的作用對肺纖維化具有保護作用。

1.5 燈盞花素 柴文戍等[10]實驗證明燈盞花素在7、28d能下調(diào)肺組織細胞凋亡,Fas/FasL在肺組織中的表達降低,進而阻止Fas/FasL系統(tǒng)細胞凋亡,亦可抑制caspase減少細胞凋亡,完成保護肺組織的作用。

1.6 川芎嗪 崔娜等[11]研究發(fā)現(xiàn):博萊霉素所致肺纖維化大鼠體內(nèi)SOD和GSH-Px活性降低,iNOS活性和MDA水平升高,表明大鼠體內(nèi)ROS和RNS生成過多,可能是誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化的機制之一。實驗中川芎嗪可以調(diào)節(jié)肺間質(zhì)纖維化大鼠的自由基代謝,使SOD和GSH-Px活性升高,MDA水平下降,抑制因炎癥導致的纖維增生,從而對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化起到預防和治療作用。

1.7 青蒿琥酯 許光蘭等[12]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯與甲基潑尼松龍具有相似的抗纖維化效應,且高劑量組優(yōu)于低劑量組。結(jié)果說明青蒿琥酯可以阻斷TGF-β1和TNF-α的合成,作用效果與甲基潑尼松龍相似,減弱或阻斷肺組織損傷后的不良修復,延緩肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

2 中藥成方的實驗研究

2.1 古方及其加減的實驗研究 王飛等[13]、曹國平等[14]在探討補陽還五湯治療肺纖維化的機制中發(fā)現(xiàn),補陽還五湯具有良好的抗炎保肺,防治纖維化的作用,并且抑制博萊霉素誘導的肺纖維化大鼠釋放TNF-α。宮曉燕等[15]根據(jù)醫(yī)療經(jīng)驗用補陽還五湯進行加減研制成的纖克顆粒,可以使平陽霉素所致大鼠肺纖維化肺組織中的SOD活性升高,MDA含量下降,較模型組HYD升高減低,病理切片改變輕,實驗結(jié)果顯示纖克顆?？梢宰柚狗伍g質(zhì)纖維化后期肉芽組織的增生,調(diào)節(jié)非特異性的免疫功能。

閻醒予[16]、林庶茹等[17]通過臨床觀察,設立益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀、清熱定喘的治法,選用抵擋湯合小陷胸湯化裁方進行實驗。實實驗結(jié)果表明,血清中Ⅲ型、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸、層粘蛋白的含量降低,提示作用機制為通過影響細胞外基質(zhì)的合成而治療肺間質(zhì)纖維化的。陳靖等[18]在運用活絡化痰法對肺間質(zhì)纖維化影響的研究中亦選用抵擋湯和小陷胸湯加減方,中、西藥兩組肺指數(shù)及IL-6均較模型組低,有顯著差異,但2組間無顯著性差異。

劉勇等[19]在實驗中發(fā)現(xiàn),當歸補血湯總苷可對平陽霉素誘導的肺間質(zhì)纖維化大鼠HYD及MDA含量降低,SOD和GSH-Px活性水平升高,血清與肺組織中TGF-β1的mRNA表達較模型組降低。其作用機制可能與阻斷氧自由基,抑制TGF-β1的進一步表達及分泌有關(guān)。

宋康等[20]運用補肺湯可以減少博萊霉素誘導的肺間質(zhì)纖維化大鼠血清中IL-4的生成,促進IFN-γ的表達,維持Th1與Th2的動態(tài)平衡,緩解肺間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生,但不能阻止肺纖維化的形成。

肖文勝等[21]針對肺纖維化具有痰瘀滯絡的病機特點,以三甲散加減而成搜邪抗纖片可以抑制TIMPs-2的分泌,降低TGF-β1表達和不影響MMPs-2表達的作用,不僅可使ECM合成減少,而且可使其降解增加。

賈育新等[22]在敦煌古方紫蘇煎的動物實驗顯示,紫蘇煎明顯可以使HYD和乳酸脫氫酶的含量降低,具有緩解組織纖維化程度的效果。

2.2 自擬方的實驗研究 段斐等[23]用異病同治理論選用復方鱉甲軟肝方對肺纖維化細胞凋亡的實驗中發(fā)現(xiàn),復方鱉甲軟肝方組在7 d和28 d呈現(xiàn)陽性表達,14 d呈現(xiàn)弱陽性表達,表現(xiàn)為一種波浪型,與同類文獻報道不一致。但此方能通過調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2細胞凋亡蛋白的表達,抑制肺組織內(nèi)成纖維化細胞的增生,調(diào)節(jié)AT-Ⅱ的凋亡,具有保持上皮細胞的完整性。

焦芳芳等[24]、王琴等[25]運用化瘀理肺方對肺纖維化的干預作用研究中,發(fā)現(xiàn)TGF-β蛋白表達低于模型組和激素組;Smad7蛋白表達高于模型組和激素組,28 d后與對照組水平相仿。并且化瘀理肺方抑制肺內(nèi)TIMP-1的異常高表達,相對提高MMPs活性,間接起到降解ECM作用。

趙蘭才等[26]以三參保肺顆粒對煙霧誘導的慢性阻塞性肺病合并肺纖維化防治作用的實驗結(jié)果為:中藥組與模型組的TGF-β1、TGF-β受體 1和bFGF蛋白在肺血管內(nèi)皮細胞、支氣管黏膜、肺泡、肺間質(zhì)細胞、肺泡巨噬細胞、成纖維細胞均有表達,但中藥組表達程度弱。劉恩順等[27-28]、孫增濤等[29]運用芪術(shù)合劑、王增祥等[30]運用清肺化纖方、張欣等[31]運用芪丹顆粒觀察也發(fā)現(xiàn),中藥均可以抑制TGF-β1、TGF-β1mRNA及TNF-α的表達。

梁群等[32]與俞發(fā)榮等[33]運用化纖膠囊、中藥抗纖Ⅰ、Ⅱ號觀察博萊霉素所致肺纖維化大鼠、湯軍等[34]采用蘇金抗纖飲對平陽霉素誘發(fā)肺纖維化大鼠及王少杰等[35]用化纖湯觀察博萊霉素所致肺纖維化小鼠,均發(fā)現(xiàn)中藥組羥脯氨酸含量低于模型組;張曉梅等[36]與郭海等[37]分別采用肺纖方、養(yǎng)肺活血方通過HE染色、Masson三色染色,得出了中藥有顯著的抗大鼠肺纖維化的作用。

徐波等[38]用中藥復方861降低了肺纖維化大鼠血及肺泡灌洗液中的透明質(zhì)酸和層粘連蛋白含量,改善動脈血氧分壓;劉玉慶等[39]發(fā)現(xiàn)益氣活血方能下調(diào)黏附分子ICAM-1、VCAM-1在肺組織中的表達;張燕萍等[40]發(fā)現(xiàn)肺纖平高劑量組于14 d時Ⅰ、Ⅲ型膠原增生減少且優(yōu)于激素組。

3 結(jié)語

通過多年的臨床實踐與實驗研究,中醫(yī)藥對呼吸系統(tǒng)的疑難病癥——肺纖維化具有積極的防治作用。相對目前常用的激素、免疫抑制劑、秋水仙堿、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗氧化劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和AT1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、吡非尼酮、抗凝劑、細胞因子、酪氨酸激酶抑制劑以及基因或手術(shù)等方法,中藥毒副作用小,全面調(diào)理人體,治療效果全面。

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