成骨細(xì)胞鉀離子和鈣離子通道以外離子通道的研究進展

孫中洋，李東韜,，趙學(xué)武,，張 舒第四軍醫(yī)大學(xué)航空航天生物動力學(xué)教研室，航空航天醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，陜西西安 700；海軍總醫(yī)院 心臟中心，北京 00048；975部隊醫(yī)院，吉林長春 005

成骨細(xì)胞鉀離子和鈣離子通道以外離子通道的研究進展

孫中洋1，李東韜1,2，趙學(xué)武1,3，張 舒1
1第四軍醫(yī)大學(xué)航空航天生物動力學(xué)教研室，航空航天醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，陜西西安 710032；2海軍總醫(yī)院 心臟中心，北京 100048；393175部隊醫(yī)院，吉林長春 130051

隨著人類壽命的延長和老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松的問題越來越突出，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。成骨細(xì)胞功能障礙在骨質(zhì)疏松發(fā)病的全過程中起到了至關(guān)重要作用，學(xué)者們也越來越多地關(guān)注成骨細(xì)胞。本課題組已對成骨細(xì)胞上鉀離子通道和鈣離子通道完成綜述，現(xiàn)將對成骨細(xì)胞上表達的其他離子通道進行綜述分析。

成骨細(xì)胞；骨質(zhì)疏松；離子通道

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種常見的進行性退變性疾病，其發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)是骨重建受損。成人骨骼并非持續(xù)不變，而是通過骨生成和骨吸收這一偶聯(lián)過程不斷更新。在多種因素的作用下骨重建受損，骨吸收大于骨形成，最終形成OP，但骨重建受損的機制尚未闡明[1]。研究表明，成骨細(xì)胞功能直接影響骨重建的整個過程。成骨細(xì)胞上表達多種離子通道：鈉通道、氯通道、鉀通道、鈣通道和機械敏感性通道等。這些離子通道不僅調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和增殖等生理活動，還參與機械信號感知、傳遞及轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，進而影響其成骨功能。

離子通道是鑲嵌在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層上的跨膜蛋白，是一種具有選擇性的允許適當(dāng)電荷離子通過的親水性微孔道。一般通過門控不同將離子通道分為配體門控通道(ligand-gated channel)和電壓門控通道(voltage-gated channel)。配體門控通道又稱化學(xué)門控通道(chemical-gated channel)，以相應(yīng)的遞質(zhì)受體命名；電壓門控通道又稱電壓依賴性或電壓敏感性通道(voltage-dependent or voltagesensitive channel)，主要以所通透的離子命名。有關(guān)離子通道的研究始于可興奮細(xì)胞，對非興奮細(xì)胞的研究起步較晚，目前對成骨細(xì)胞離子通道的研究也僅限于基本特征的描述，但離子通道對成骨細(xì)胞的影響卻日益受到人們的關(guān)注[2]。本課題組之前已對成骨細(xì)胞上鉀離子通道和鈣離子通道的相關(guān)內(nèi)容進行綜述報道。除了鉀離子通道和鈣離子通道以外，成骨細(xì)胞上還表達多種重要的離子通道：鈉離子通道、氯離子通道、ATP門控離子通道、瞬時受體電位通道、牽拉激活的陽離子通道、縫隙連接、半通道和水通道等，本文對上述離子通道的分子結(jié)構(gòu)、電流特性、藥理學(xué)特性和生理作用等相關(guān)研究進行綜述。

1 鈉離子通道

Na+在細(xì)胞外液中廣泛存在，和液體的滲透壓關(guān)系最為密切，同時也是可興奮組織上形成動作電位的主要起始因素。在非可興奮細(xì)胞上，其功能知之甚少[3]。目前，成骨細(xì)胞上主要記錄到2種Na+通道，分別是電壓敏感性鈉離子通道(voltage-sensitive sodium channels，Nav)和上皮鈉離子通道(epithelial sodium channel，ENaC)。電壓敏感性鈉離子通道是高度糖基化的復(fù)合物。分子水平上，該通道由1個α亞基和2個β亞基組成，α亞基分子量為260 kU，β1亞基為36 kU，β2為33 kU。α亞基具有電壓敏感性和離子選擇性，而β亞基的作用還不清楚。但有實驗證明，α亞基和β1亞基的結(jié)合可以決定Na+通道的電生理和藥理學(xué)特性。近期研究表明，β2亞基的一個氨基酸尾部結(jié)構(gòu)域包含一個免疫球蛋白樣折疊，可能在Na+通道的表達和分布上起到調(diào)控作用[4]。Nav在神經(jīng)元和橫紋肌細(xì)胞中高水平表達，負(fù)責(zé)動作電位的上升期。成骨細(xì)胞上也有Nav表達，所以可產(chǎn)生動作電位。但由于Nav在成骨細(xì)胞上表達的密度較傳統(tǒng)的可興奮細(xì)胞低得多，所以成骨細(xì)胞引出的動作電位和傳統(tǒng)的可興奮細(xì)胞之間存在差異，其功能未被完全闡明[3,5]。藥理學(xué)水平上，Nav對河鲀毒素(tetrodotoxin，TTX)和石房蛤毒素(saxitoxin，STX)敏感，還可以根據(jù)被TTX阻斷的最低濃度分為TTX敏感和TTX抵抗的離子通道[4]。上皮鈉離子通道是一種非電壓依賴性離子通道，是機械敏感性離子通道家族的重要成員[6-7]。ENaC有α、β和γ 3種亞基，而α2βγ是廣泛分布的ENaC組成方式。在3個同源的亞基中，α亞基是主要功能單位，而β和γ亞基是輔助亞基[8]。ENaC可通透質(zhì)子和陽離子，特別是Na+，在感知酸過多、保持鈉離子穩(wěn)態(tài)和傳導(dǎo)機械刺激方面有著重要的作用[9]。ENaC也是細(xì)胞間相互通訊的基本途徑之一，負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外Na+轉(zhuǎn)運，從而維持體內(nèi)Na+平衡[10]。Na+可以直接通過對成骨細(xì)胞的分化來干預(yù)成骨功能，表現(xiàn)為低濃度促進分化，高濃度抑制分化[11]。ENaC也是許多藥物作用的靶點，并逐漸成為OP研究的新領(lǐng)域。ENaC可被阿米洛利特異性阻斷，主要受到性激素、胞內(nèi)Ca2+、Na+、pH值和G蛋白調(diào)節(jié)，且對糖皮質(zhì)激素敏感[9]。

2 氯離子通道

Cl-和Na+一起，主要是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞容積的變化。在成骨細(xì)胞中，細(xì)胞容積的變化可影響細(xì)胞感知微環(huán)境的能力。Cl-還可調(diào)節(jié)pH、細(xì)胞容量穩(wěn)定、有機溶劑的轉(zhuǎn)運和細(xì)胞的遷徙、增殖和分化[12]。在成骨細(xì)胞上已記錄到4種Cl-通道電活動，即電壓門控性氯離子通道(voltage-gated chloride channels，CICs)、容積敏感性氯離子通道(volumesensitive chloride channels)、鉀氯共轉(zhuǎn)運體(potasium-chloride cotrans-porter，KCC)和細(xì)胞內(nèi)氯離子通道(chloride intracellular channels，CLIC)。電壓門控性氯離子通道CICs分布于細(xì)胞質(zhì)膜或是細(xì)胞內(nèi)膜連接處。根據(jù)功能的相似性，CICs可以分為3個分支。第1分支編碼質(zhì)膜分子，包括CIC-1和CIC-2；第2分支包括CIC-3，CIC-4和CIC-5，定位在細(xì)胞內(nèi)的囊包系統(tǒng)內(nèi)；第3分支包括CIC-6和CIC-7，主要定位在細(xì)胞內(nèi)膜上。CICs可反向轉(zhuǎn)運Cl-、H+和Cl-，從而調(diào)控細(xì)胞的興奮性、跨膜運輸、離子穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運輸和囊泡酸化。研究證明CICs，特別是CIC-3，對CICs的分化和細(xì)胞外基質(zhì)礦化起作用[13]。容積敏感性氯離子通道細(xì)胞外液滲透壓的降低可引起細(xì)胞膨脹，從而會產(chǎn)生對細(xì)胞膜的機械牽張。這種外向整流的Cl-電流可由滲透膨脹和細(xì)胞外K+的增加引出，用于調(diào)節(jié)由細(xì)胞低滲性膨脹引起的容量變化[14]。鉀氯共轉(zhuǎn)運體KCC調(diào)節(jié)細(xì)胞容量的關(guān)鍵分子除容量敏感性氯離子通道外還有KCC[15]。等滲的KCl溶液可激活KCC，其激活可看作是離子通道活動的扳機。KCC可緩沖細(xì)胞外K+濃度的變化，保持細(xì)胞外K+穩(wěn)態(tài)，這一過程在骨折愈合中起作用[16]。細(xì)胞內(nèi)氯離子通道CLIC是近年來在成骨細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的一種新型Cl-通道，其家族有7個成員，主要定位于細(xì)胞核的核膜和細(xì)胞器膜上。雖然證明這些蛋白可在細(xì)胞質(zhì)膜上形成陰離子通道，但其功能一直存在爭議[17]。

3 ATP門控離子通道(ATP-gated ion channels)

在骨組織中，ATP是細(xì)胞外最重要的調(diào)節(jié)分子之一。通過P2受體，ATP可以調(diào)節(jié)骨組織生物活動的各個方面，包括生長，發(fā)育和修復(fù)等[18]。根據(jù)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)信號方式的不同，P2受體可以分為兩個家族，代謝型受體家族P2Y和離子型受體家族P2X，前者是G蛋白偶聯(lián)受體； 而后者為配體門控的離子通道。因此ATP門控的離子通道實際上是P2X受體，但P2X和P2Y具有相互調(diào)節(jié)作用。成骨細(xì)胞上P2X的作用主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，并作用于破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞凋亡的開啟[19-20]。

4 瞬時受體電位通道(transient receptor potential channels，TRP)

TRP通道蛋白包含有6次穿膜的結(jié)構(gòu)域，組成同質(zhì)或異質(zhì)的四聚體，形成有活性的通道。所有TRP都是陽離子通道，其對一價和二價陽離子的通透性根據(jù)其離子通道的亞型不同而不同[21]。根據(jù)氨基酸的同質(zhì)性，TRP可以分為7個家族：TRPC、TRPM、TRPV、TRPML、TRPP、TRPA和TRPN[22]。TRP家族中TRPC(1-7)、TRPV(1-6)、TRPM(1，2，3，6，7，8)、TRPA1、TRPP(2，3，5)和TRPML(1，2，3)都是Ca2+通道，但是其Ca2+通透性差異很大，只有TRPV5和TRPV6是唯一已知的Ca2+高選擇性通道[23]。TRP通道的激活受到許多種因素的調(diào)節(jié)，包括滲透壓、pH值、機械牽張，以及一些內(nèi)、外源性配體和細(xì)胞內(nèi)信號分子[24]。另外，在成骨細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)一類Mg2+通道，后來證明是TRPM7，此通道保證了胞內(nèi)Mg2+穩(wěn)態(tài)從而維持細(xì)胞的基本生命活動[25]。

5 牽拉激活的陽離子通道(stretch-activated cation channels，SA)

SA是1989由Duncan和Misler[26]首次在成骨細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，其特殊性在于此通透鏈接在細(xì)胞骨架上。當(dāng)成骨細(xì)胞受到機械刺激時，SA會被激活，產(chǎn)生一些骨質(zhì)重塑因子，此通道是生長促進激素作用的靶點之一。研究證明，PTH促進此通道的功能，Gd3+是其特異性阻斷劑。在SA中研究較為深入的是牽拉激活的鈣離子通道，在體外當(dāng)對成骨細(xì)胞進行拉伸時，細(xì)胞可經(jīng)歷一個即刻的、極短的Ca2+水平升高，這種Ca2+水平升高起始于細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，隨之伴有Ca2+的內(nèi)流[27]。

6 縫隙連接(gap junction)

是由序列和結(jié)構(gòu)相似的連接蛋白(connexins，Cx)家族組成的穿膜通道，6個Cx單體以頭對頭的形式形成連接相鄰細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞間孔道[28]。在哺乳動物中鑒定和克隆了接近20種連接蛋白，但是只有3種在成骨細(xì)胞上表達，分別為Cx 43，Cx 45和Cx 46?？p隙連接只允許＜1 kU的分子通過，例如小的代謝產(chǎn)物、離子和細(xì)胞內(nèi)的信號分子[29-30]?？p隙連接在成骨細(xì)胞之間、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間與成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞之間起到信號傳遞的作用。縫隙連接細(xì)胞間通訊(gap junction intercellular communication，GJIC)已經(jīng)被證明在成骨細(xì)胞分化和骨形成的過程中起到調(diào)節(jié)作用。不僅如此，縫隙連接可直接在破骨細(xì)胞上發(fā)揮作用，或是通過成骨細(xì)胞間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成、生長和凋亡等活動[31]。縫隙連接的功能和表達受到激素和其他信號分子的調(diào)節(jié)，比如PTH可以促進縫隙連接蛋白在成骨細(xì)胞上的表達。同樣，在PGE2作用下，GJIC和連接蛋白的表達也會增加。但是，未發(fā)現(xiàn)雌激素和活性維生素D對成骨細(xì)胞上的縫隙連接有作用[32]。

7 半通道(hemichannel)

由Cx構(gòu)成的半通道定位在細(xì)胞表面，功能獨立于縫隙連接。與縫隙連接相似，通透選擇性較低，允許分子量＜1 kU的分子通過[33]。一項原子力顯微鏡掃描結(jié)果表明，組成半通道的Cx缺少貫通脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)，所以與縫隙連接不同，半通道調(diào)節(jié)的是細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)通訊，而不是調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊的[34]。半通道在成骨細(xì)胞中是二碳磷酸鹽化合物分解代謝作用的傳感器，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞在機械應(yīng)力作用時前列腺素的迅速釋放?？p隙連接和半通道均有機械感受作用，在細(xì)胞間、細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間由機械刺激引起的信號傳遞有著必不可少的特殊作用，并進一步促進骨質(zhì)形成和重塑，但半通道的生理學(xué)作用大部分是未知的[35]。半通道受電壓、蛋白激酶C、細(xì)胞外Ca2+和維甲酸的調(diào)節(jié)，例如，細(xì)胞外Ca2+濃度降低會促進半通道的開放[36]。

8 水通道

水和滲透物質(zhì)穿過細(xì)胞膜是由水通道蛋白(aquaporin，AQP)調(diào)控的[37]。據(jù)報道，AQP家族至少包括了12個整合膜蛋白(AQP0-AQP11)，同源性較高，其中AQP2和AQP3的研究較為充分，功能較為重要。AQP可以對水選擇性地通透，也可以通透像甘油和尿素這樣的小滲透物質(zhì)[38]。由AQP組成的通道使細(xì)胞膜對水分子有高通透性，因此允許水分子順著滲透梯度流動。作為細(xì)胞膜上的重要位點，用來控制液體的攝入與分泌。AQP2在人體組織細(xì)胞上的表達分布很窄，而AQP3在人體上皮和非上皮組織上廣泛表達。在成骨細(xì)胞上沒有檢測到AQP2的表達，但檢測出AQP3的表達，其主要分布是關(guān)節(jié)軟骨深層的成骨細(xì)胞[39]。

9 問題與展望

近年來成骨細(xì)胞上離子通道的生物學(xué)研究有了長足發(fā)展，離子通道通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖和分化等功能影響骨組織的生長和發(fā)育。揭示了離子通道、成骨細(xì)胞和骨質(zhì)疏松癥的密切關(guān)系。這對進一步了解和解釋骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展有十分重要的理論和現(xiàn)實意義。但目前的研究還存在以下問題： 1)膜片鉗技術(shù)記錄的通道電流都是以某種通道電流為主，其中難免混雜有其他類型的通道電流。2)無論使用體外培養(yǎng)的細(xì)胞，還是使用分子生物學(xué)克隆技術(shù)表達出的某種離子通道，離子通道已經(jīng)失去了在體支持環(huán)境，原有內(nèi)環(huán)境也發(fā)生變化，測量結(jié)果并不能完全闡明在體情況。3)目前研究主要側(cè)重于通道基本特征的描述，而關(guān)于各種通道的生理學(xué)意義及其調(diào)控機制有待進一步闡明，各種離子通透特性改變的臨床意義也多限于推測。所有這些問題都增加了成骨細(xì)胞上離子通道研究的難度，但隨著自動膜片鉗技術(shù)和場電位技術(shù)應(yīng)用不斷深入，相信成骨細(xì)胞離子通道的研究將會成為骨質(zhì)疏松機制探究的新方向。

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Advances in ion channels other than potassium and calcium ion channels in osteoblasts

SUN Zhong-yang1, LI Dong-tao1,2, ZHAO Xue-wu1,3, ZHANG Shu1
1Teaching and Research Section of Aviation and Aerospace Biomechanics, Key Aviation and Aerospace medical Laboratory of Ministry of Education, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China;2Center of Cardiology, Navy General Hospital, Beijing 100048,China;3Chinese PLA 93175 Hospital, Changchun 130051, Jilin Province, China

ZHANG Shu. Email: shuzhang@fmmu.edu.cn

Abstrtact: Osteoporosis (OP) is becoming more and more prominent and brings a heavy economic burdern to the families and society due to the prolonged human life and the coming aged society. Dysfunction of osteoblasts plays a vital role in the pathogenesis of OP, and more and more attention is paid to osteoblasts by the researchers. Potassium and calcium channels in osteoblasts are reviewed, and expressions of other ion channels in osteoblasts are analyzed.

; osteoblast; osteoporosis; ion channel

R 351

A

2095-5227(2014)04-0395-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.04.026

時間：2013-11-26 09:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131126.0908.002.html

2013-10-23

國家自然科學(xué)基金項目(31170889；30870595)；教育部留學(xué)回國啟動基金(HG4406)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(31170889;30870595); the Project-sponsored by SRF for ROCS, SEM. (HG4406)

孫中洋，男，在讀碩士。研究方向：航空航天醫(yī)學(xué)。Email:szylpxt@163.com

張舒，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，Email: shuzhang@fmmu.edu.cn