影響rtPA靜脈溶栓治療腦梗死療效的因素分析

邱彩霞 湯海燕 王莊

影響rtPA靜脈溶栓治療腦梗死療效的因素分析

邱彩霞 湯海燕 王莊

目的 探討影響重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床療效的相關(guān)因素。方法26例接受rtPA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，觀察有無顱內(nèi)出血情況，并記錄年齡、性別、低密度脂蛋白（LDL）水平等數(shù)據(jù)。溶栓后90d時(shí)以改良Rankin量表（mRS）評分作為評價(jià)療效的指標(biāo)，mRS評分≤2分的患者納入預(yù)后良好組，mRS評分＞2分的納入預(yù)后不良組，并對影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果26例患者中3例（11．5%）示溶栓后出血轉(zhuǎn)化，均為非癥狀性顱內(nèi)出血。預(yù)后良好組患者11例（42．3%），預(yù)后不良組15例（57．7%），經(jīng)logistic回歸分析顯示，LDL水平為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論LDL水平越高的急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓的效果越差。

靜脈溶栓 腦梗死 重組組織型纖溶酶原激活劑 預(yù)后

急性腦梗死近年來發(fā)病率逐年升高，具有高致殘率和致死率的特點(diǎn)。在時(shí)間窗內(nèi)行重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）溶栓治療是目前唯一被證實(shí)可減少急性腦梗死患者致殘率的治療方法，但年齡、神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度等許多因素均可影響溶栓療效，所以并非所有具有溶栓適應(yīng)證的患者均能從溶栓治療中獲益。此外，由于受到適應(yīng)證及溶栓時(shí)間窗的限制，行溶栓治療的患者比例較低。我國的急性腦梗死患者中僅1.6%接受了rtPA溶栓治療，而這一比例在歐美國家可達(dá)到8.0%～10.0%[1]。溶栓治療不能在臨床上廣泛開展的原因一定程度上是醫(yī)生對患者溶栓后獲益缺乏正確評估。因?yàn)楹推渌兴幬镆粯樱瑀tPA也存在不良反應(yīng)，其中最嚴(yán)重的是癥狀性顱內(nèi)出血（sICH），嚴(yán)重的甚至可造成患者死亡。本文旨在評估影響溶栓治療患者預(yù)后的相關(guān)因素，以期為臨床進(jìn)一步開展rtPA靜脈溶栓治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-05—2013-05在我院神經(jīng)內(nèi)科住院接受rtPA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～80歲；（2）發(fā)病時(shí)間＜4.5h；（3）根據(jù)臨床表現(xiàn)及頭顱CT檢查診斷為急性腦梗死；（4）無其他溶栓治療禁忌證；（5）基本信息、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料完整；（6）患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往或近期出血病史：既往有顱內(nèi)出血病史，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，近3個(gè)月內(nèi)有顱腦創(chuàng)傷史，近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血，近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)，近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；（2）近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死病史，但陳舊性的小腔隙性梗死未遺留神經(jīng)功能體征者除外；（3）嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；（4）體格檢查發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或創(chuàng)傷（如骨折）的證據(jù)；（5）已口服抗凝藥，且INR＞1.5，48h內(nèi)接受過肝素治療（凝血活酶時(shí)間超出正常值范圍）；（6）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L；（7）血糖或血壓異常：血糖＜2.7mmol/L，收縮壓（SBP）＞180mmHg或舒張壓（DBP）＞110mmHg；（8）妊娠；（9）患者不合作。2012-05—2013-05我院神經(jīng)內(nèi)科共收治32例溶栓患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共26例，其中男20例，女6例；年齡46～80歲，平均（66.4±9.5）歲。

1.2 方法 靜脈溶栓治療均選用德國勃林格-英格翰公司生產(chǎn)的rtPA，規(guī)格為50mg/支或20mg/支，患者使用劑量按0.9mg/kg計(jì)算，總量不超過90mg，其中10%靜脈推注，余下90%靜脈微泵注射持續(xù)1h以上。

1.3 觀察指標(biāo) 包括年齡、性別、既往史（如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心房顫動(dòng)等病史）、入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）基礎(chǔ)評分、入院時(shí)血糖、發(fā)病至溶栓時(shí)間、SBP、DBP、糖化血紅蛋白（HbA1c）、LDL水平以及溶栓后90d的改良Rankin量表（mRS）評分。

1.4 療效及出血轉(zhuǎn)化評定 以溶栓后90d時(shí)mRS評分作為療效指標(biāo)，mRS評分≤2分為預(yù)后良好，mRS評分＞2分為預(yù)后不良。溶栓后24h復(fù)查頭顱CT，觀察出血轉(zhuǎn)化情況。頭顱CT顯示繼發(fā)性顱內(nèi)出血，同時(shí)伴有臨床癥狀惡化，NIHSS評分增加≥4分者，定義為sICH。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic回歸法，以mRS作因變量，以影響預(yù)后的因素作自變量，將所有變量作單因素分析。將單因素分析中P＜0.05者設(shè)為自變量，mRS作為因變量，進(jìn)行逐步logistic回歸。

2 結(jié)果

溶栓前患者NIHSS評分均值為（13.5±6.5）分，發(fā)病至給藥的平均時(shí)間（2.4±0.6）h。溶栓后90d mRS評分≤2分的患者11例（42.3%），歸為預(yù)后良好組；mRS評分＞2分者15例（57.7%），歸為預(yù)后不良組。出血轉(zhuǎn)化3例（11.5%），均為非sICH。死亡患者2例（7.7%），均在發(fā)病后2周內(nèi)繼發(fā)肺部感染死亡。單因素分析提示性別、LDL水平2個(gè)因素為影響患者預(yù)后的因素（均P＜0.05），見表1。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別因素影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.458）。LDL水平越高，預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)越大

表1 溶栓后90d患者預(yù)后的單因素分析

3 討論

rtPA靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死的重要手段之一。但是僅部分在溶栓時(shí)間窗內(nèi)接受rtPA靜脈溶栓治療的患者能實(shí)現(xiàn)血管再通，其中約50.0%的患者能有較好的預(yù)后（生活能夠自理，mRS評分≤2分）[2]。多項(xiàng)研究[3-5]發(fā)現(xiàn)，包括年齡、入院時(shí)基礎(chǔ)血糖、發(fā)病至用藥耗時(shí)及基礎(chǔ)NIHSS評分等因素均可影響患者預(yù)后，但現(xiàn)今對此尚無定論。本研究中，單因素分析顯示性別、LDL水平與患者溶栓后90d預(yù)后有關(guān)，但經(jīng)logistic回歸分析后顯示，性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而LDL水平越高患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)越大。此外，在本研究中有3例（11.5%）患者出現(xiàn)了出血轉(zhuǎn)化，但均表現(xiàn)為病灶內(nèi)及周圍片狀出血，未出現(xiàn)大的血腫，該比例低于目前國內(nèi)相關(guān)研究的報(bào)道[6-7]，考慮與本研究中患者年齡相對較輕及嚴(yán)格控制溶栓時(shí)間窗有關(guān)。另外，26例溶栓患者中的2例在溶栓后2周內(nèi)因肺部感染死亡。這2例患者均為大面積腦梗死，溶栓后神經(jīng)功能雖有所改善，但由于神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失明顯，長期臥床，最終并發(fā)肺部感染死亡。

有關(guān)性別對溶栓療效的影響尚無定論。有研究認(rèn)為男性患者不管溶栓與否，其預(yù)后均優(yōu)于女性患者[8]，其結(jié)果顯示男性患者溶栓后3個(gè)月獲得良好功能預(yù)后的比例大約是女性的3倍。但近期也有研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，性別因素并不影響患者溶栓后3個(gè)月的功能預(yù)后。本研究中，單因素分析顯示兩組的性別構(gòu)成有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但logistic回歸分析則提示性別的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，關(guān)于性別對溶栓療效的影響仍需進(jìn)一步研究。

眾所周知，LDL是致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。LDL能夠影響內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板功能，促進(jìn)血栓形成[11]。但目前LDL水平與rtPA靜脈溶栓后患者預(yù)后之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)，國內(nèi)也尚無相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示LDL水平越高的急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓后90d功能預(yù)后越差。筆者認(rèn)為，LDL可能通過以下機(jī)制影響溶栓效果：LDL被氧化后形成氧化型LDL（ox-LDL），后者能引起NO釋放減少[12]，從而引起血管收縮，減少梗死區(qū)域血供；另一方面ox-LDL誘導(dǎo)血小板聚集、黏附，釋放5-羥色胺等[12]，進(jìn)一步引起血管的收縮和血栓形成，從而削弱溶栓治療的效果。他汀類藥物作為一種降脂類藥物已被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防中，但關(guān)于rtPA靜脈溶栓患者是否需要中斷他汀類藥物治療卻一度成為爭論的焦點(diǎn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能通過抑制ox-LDL誘導(dǎo)的組織因子的表達(dá)從而發(fā)揮抗血栓的作用，既往有他汀類藥物服用史的腦梗死患者，靜脈溶栓后3個(gè)月的功能預(yù)后優(yōu)于無服藥史的患者[13]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為LDL水平能夠協(xié)助評價(jià)溶栓的效果。進(jìn)一步推測，對于接受靜脈溶栓的急性腦梗死患者非但不應(yīng)中斷他汀類藥物治療，反而應(yīng)該更加強(qiáng)化他汀類藥物治療。在本研究中，患者依據(jù)LDL水平的高低，均在發(fā)病初期就已接受不同劑量的他汀類藥物治療。

有研究顯示年齡越大的患者溶栓效果越差[3]，發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)越大[14]，尤其是年齡＞80歲的患者，這些患者大都存在較多的基礎(chǔ)疾病，長期臥床，神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失嚴(yán)重，極易發(fā)生深靜脈血栓、肺部感染等并發(fā)癥。雖然也有研究認(rèn)為，在＜4.5h的溶栓時(shí)間窗內(nèi)，年齡＞80歲的患者也能獲益[6]。但這項(xiàng)研究同時(shí)也提示高齡患者大面積腦梗死的比例顯著增加，雖然得到及時(shí)溶栓，但病死率仍顯著高于年輕患者。此外，美國心臟協(xié)會(huì)和美國卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）急性缺血性卒中的早期治療指南也建議[15]，年齡＞80歲的患者溶栓需要更加嚴(yán)格的時(shí)間窗。因此，本研究中未納入年齡＞80歲的患者，對于這些患者的溶栓情況有待更深入的臨床研究。

除上述討論的幾個(gè)因素外，國內(nèi)外很多研究均提示[9，16-17]，發(fā)病至用藥耗時(shí)越長、基礎(chǔ)血糖越高的腦梗死患者一般溶栓后預(yù)后越差。本研究樣本量較少，且合并糖尿病患者少，因此未能得到一致結(jié)果。此外，雖然有研究報(bào)道MRI在選擇溶栓患者方面優(yōu)于CT[18]，但頭顱MRI檢查的耗時(shí)將推遲用藥時(shí)間，故并不一定能夠增加患者獲益。基于此種考慮，本研究中仍通過頭顱CT結(jié)果選擇溶栓患者。

綜上所述，LDL是影響急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓效果的重要因素，可幫助臨床醫(yī)生判斷患者預(yù)后。他汀類藥物治療很有可能具有通過影響LDL水平起到協(xié)助rtPA再通血管的作用。當(dāng)然，本研究也存在一定局限性，樣本量偏小且不是前瞻性的雙盲試驗(yàn)，可能存在統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不足，同時(shí)缺乏其他影像學(xué)資料支持。因此，需要進(jìn)行更大樣本的前瞻性研究來探討影響急性腦梗死患者溶栓預(yù)后的因素，從而提高臨床上溶栓治療的安全性和有效性。

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Risk factors influencing efficiency of intravenous thrombolysis with rtPA in cerebral infracts

ObjectiveTo investigate the factors influencing the efficiency of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rtPA)in acute cerebral infract．MethodsTwenty six patients with acute cerebral infract were treated by intravenous thrombolysis with rtPA,the intracranial hemorrhage was observed by brain CT 24 h after thrombolysis therapy．Clinical data including age,gender,and the level of low density lipoprotein(LDL)was recorded．The modified Rankin scale(mRS) score at d 90 was used to measure the outcome:patients with mRS score 0～2 were classified as favorable outcome,those with mRS score＞2 as adverse outcome．The influencing factors related to outcome were assessed by logistic regression analysis．ResultsIntracranial hemorrhage occurred in 3 cases(11．5%),all of which were not symptomatic．Eleven patients(42．3%)had favorable outcome,while other 15(57．7%)had adverse outcome．The results of logistic regression analysis showed that high level of LDL was an independent predictor of adverse outcome．ConclusionThe acute cerebral infract patients with high level of LDL are more likely to have adverse outcome after intravenous thrombolysis with rtPA．

Intravenous thrombolysis Cerebral infractRecombinant tissue plasminogen activatorPrognosis

2014-04-14）

（本文編輯：胥昀）

313000 湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科