從2014年ESMO年會(huì)最新進(jìn)展看卡培他濱治療晚期乳腺癌的新啟示

胡夕春

●述 評(píng)

從2014年ESMO年會(huì)最新進(jìn)展看卡培他濱治療晚期乳腺癌的新啟示

胡夕春

作為歐洲腫瘤學(xué)界的盛會(huì)，2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)于9月底在西班牙馬德里落下帷幕，為廣大臨床醫(yī)師傳遞了大量腫瘤診治的最新資訊。在乳腺癌領(lǐng)域，有多項(xiàng)重要研究結(jié)果公布，其中關(guān)于化療藥物治療晚期乳腺癌的相關(guān)研究進(jìn)展給我們帶來(lái)了諸多重要啟示和思考，下面擷取重點(diǎn)內(nèi)容，與大家分享。

1 維持治療

1.1 IMELDA研究：卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療顯著改善PFS和OS 既往一項(xiàng)Ⅲ期研究顯示，在人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，多西他賽聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑貝伐珠單抗一線(xiàn)治療可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但紫杉類(lèi)的累計(jì)毒性往往導(dǎo)致其不能持續(xù)使用至進(jìn)展，在研究中最多治療9個(gè)周期?；诖耍芯空呖紤]在持續(xù)使用VEGF抑制劑時(shí)，換用另一種作用機(jī)制不同、耐受性更好的化療方案也許更有效，本屆ESMO年會(huì)的IMELDA研究正是探討了這個(gè)問(wèn)題（摘要號(hào)352O）。IMELDA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，針對(duì)未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在接受貝伐珠單抗+多西他賽初始治療有效后，探討貝伐珠單抗加或不加卡培他濱維持治療的有效性和安全性。

IMELDA研究自2009年7月至2011年3月，共入組284例未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予貝伐珠單抗+多西他賽初始治療3～6個(gè)周期。初始治療后，有185例有效患者[達(dá)到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）]隨機(jī)分入貝伐珠單抗單藥維持治療組（單藥組，n=94）或貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療組（聯(lián)合組，n=91），維持治療至進(jìn)展、毒性不能耐受或撤銷(xiāo)知情同意。研究主要終點(diǎn)為自隨機(jī)開(kāi)始至進(jìn)展或死亡的PFS，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量（QoL）和安全性，探索性終點(diǎn)包括自初始治療開(kāi)始的PFS和OS。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了預(yù)期的主要終點(diǎn)，聯(lián)合組自隨機(jī)開(kāi)始的PFS較單藥組顯著延長(zhǎng)（11.9個(gè)月對(duì)4.3個(gè)月，P＜0.0001，圖1），使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低62%[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.38]。亞組分析顯示，無(wú)論患者器官轉(zhuǎn)移數(shù)（＜3處或≥3處）及初始治療療效（緩解或SD）如何，均更能從聯(lián)合卡培他濱治療中PFS獲益。另外，年齡＜65歲、激素受體（HR）+、雌激素受體（ER）+、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者也更能從聯(lián)合卡培他濱治療中PFS獲益。探索性分析顯示，聯(lián)合組自初始治療開(kāi)始的PFS達(dá)16.4個(gè)月，較單藥組的8.6個(gè)月更長(zhǎng)。在OS方面，聯(lián)合組自隨機(jī)開(kāi)始的OS較單藥組顯著延長(zhǎng)（39個(gè)月對(duì)23.7個(gè)月，P＜0.0001），疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%（HR=0.43）。在安全性方面，單藥組和聯(lián)合組均未出現(xiàn)預(yù)期外的不良事件，發(fā)生率≥2%的不良事件（AE）包括高血壓、蛋白尿等，聯(lián)合組的手足皮膚反應(yīng)（HFS）發(fā)生率更高，3級(jí)及以上為31%，兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為8%和11%。

IMELDA研究表明，對(duì)于未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽初始治療后，采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療可顯著改善患者PFS和OS，且未出現(xiàn)預(yù)期外的安全事件，值得進(jìn)一步探討。

2 一線(xiàn)治療

2.1 RESILIENCE研究：在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合索拉非尼一線(xiàn)治療未能改善PFS和OS 2012年一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，卡培他濱聯(lián)合索拉非尼可改善HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS。本屆年會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期RESILIENCE研究探討了該聯(lián)合方案一線(xiàn)治療的療效和安全性（摘要號(hào)LBA8）。結(jié)果顯示，對(duì)于537例局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌患者，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱組的卡培他濱日平均劑量（1 734.1 mg/m2對(duì)1 913.5 mg/m2）和平均治療周期（8.9個(gè)周期對(duì)10個(gè)周期）較安慰劑聯(lián)合卡培他濱組更低，劑量中斷（46.5%對(duì)28.8%）和劑量減少（76.5%對(duì)56.9%）的患者比例更高。與安慰劑聯(lián)合卡培他濱組相比，卡培他濱聯(lián)合索拉非尼組的中位PFS（5.5個(gè)月對(duì)5.4個(gè)月，P=0.406）和中位OS（18.9個(gè)月對(duì)20.3個(gè)月，P=0.93）相當(dāng)，ORR也無(wú)顯著差異（13.5%對(duì)15.5%，P=0.257）。安全性數(shù)據(jù)顯示，兩組觀察到的不良事件與已知的卡培他濱和索拉非尼安全性數(shù)據(jù)一致，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱組的3/4/5級(jí)AE（58.5%/5.8%/6.2%對(duì)39.3%/4.5%/4.5%）、因AE導(dǎo)致的劑量調(diào)整（86.9%對(duì)59.9%）和中止治療比例（23.5%對(duì)10.5%）更高。

2.2 CARIN研究：在卡培他濱+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱顯著延長(zhǎng)PFS 既往研究顯示，在卡培他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善晚期乳腺癌患者PFS，而長(zhǎng)春瑞濱與卡培他濱的毒性反應(yīng)很少重合。在本屆年會(huì)上，一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放Ⅲ期CARIN研究探討了在卡培他濱+貝伐珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱能否進(jìn)一步提高療效及降低不良反應(yīng)（摘要號(hào)359PD）。結(jié)果顯示，對(duì)于600例未經(jīng)治HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，與貝伐珠單抗+卡培他濱組（A組）相比，貝伐珠單抗+卡培他濱+長(zhǎng)春瑞濱組（B組）顯著改善PFS（9.6個(gè)月對(duì)8.7個(gè)月，P=0.026）和ORR（46.6%對(duì)34.6%，P=0.03），且三陰性乳腺癌（TNBC）、非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往紫杉治療史及＜65歲亞組患者能從三藥方案治療中顯著獲益。A組和B組的中位OS分別為25.2個(gè)月和23.8個(gè)月。在安全性方面，B組的嚴(yán)重AE、3/4級(jí)AE及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率增高，而3/4級(jí)手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率顯著降低（P＜0.01）?？梢?jiàn)，長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱和貝伐珠單抗三藥聯(lián)合有效，在臨床中可能用于TNBC、非內(nèi)臟轉(zhuǎn)、既往紫杉類(lèi)治療史或年齡＜65歲等特定亞組的治療。

2.3 Ⅱ期研究：nab-紫杉醇聯(lián)合卡培他濱在HER2陰性和三陰性進(jìn)展性乳腺癌中有效 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-紫杉醇）是一種納米微粒白蛋白結(jié)合的紫杉醇，在進(jìn)展期乳腺癌治療中較紫杉類(lèi)藥物顯示出更多獲益。在本屆年會(huì)上，一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入59例晚期乳腺癌患者，其中HER2陰性患者38例，三陰性患者21例，探討了Nab-紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療的療效（摘要號(hào)371P）。中期分析結(jié)果顯示，所有人群的ORR為59.4%，中位PFS為43周;三陰性患者的ORR為50%，中位PFS為25周?？傮w安全性可控，3級(jí)和3級(jí)以上AE主要包括中性粒細(xì)胞減少（17%）、白細(xì)胞減少（3%）等。初步結(jié)果表明nab-紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合方案在HER2陰性和三陰性進(jìn)展期乳腺癌中有效，研究正在進(jìn)行中，期待進(jìn)一步數(shù)據(jù)公布。

3 后線(xiàn)治療

3.1 對(duì)照研究：曲妥珠單抗+卡培他濱較曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱顯著改善PFS和OS 針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)和（或）紫杉類(lèi)藥物耐藥的晚期乳腺癌患者，選擇其他有效藥物（如長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱等）或可提高療效。本屆年會(huì)上，一項(xiàng)研究納入163例紫杉類(lèi)和（或）蒽環(huán)類(lèi)治療失敗的HER2陽(yáng)性（既往接受曲妥珠單抗治療）乳腺癌患者，對(duì)比了曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱或曲妥珠單抗+卡培他濱治療的療效與安全性（摘要號(hào)397P）。結(jié)果顯示，后者比前者顯著延長(zhǎng)PFS（6.5個(gè)月對(duì)4.9個(gè)月，P=0.005）和OS（34.4個(gè)月對(duì)28.6個(gè)月，P=0.115），前者的中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少發(fā)生率更高，后者的手足綜合征更常見(jiàn)。由此可見(jiàn)，在已接受多線(xiàn)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗+卡培他濱與曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱相比可顯著延長(zhǎng)患者PFS，且耐受性更好，有望成為已接受多線(xiàn)治療的紫杉類(lèi)和（或）蒽環(huán)類(lèi)耐藥患者的新選擇。

4 小結(jié)

本屆ESMO年會(huì)公布了多項(xiàng)卡培他濱治療晚期乳腺癌的相關(guān)研究結(jié)果，豐富了卡培他濱在晚期乳腺癌一線(xiàn)治療、維持治療及后線(xiàn)治療中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了其用于晚期乳腺癌治療的有效性和安全性?；谠絹?lái)越多的研究結(jié)果，卡培他濱已成為多藥聯(lián)合化療方案中不可缺少的一部分，在晚期乳腺癌患者的治療中起到越來(lái)越重要的作用。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014-11-27，第40卷44期總第1429期B12版）

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院