新生兒先天性高胰島素血癥8例臨床分析

程蓓蕾

●診治分析

新生兒先天性高胰島素血癥8例臨床分析

程蓓蕾

先天性高胰島素血癥（congenital hyperinsulinism，CHI）是新生兒持續(xù)低血糖的最常見的原因之一。其特點(diǎn)是與低血糖水平不符的高胰島素分泌，同時(shí)有低酮體血癥。由于新生兒時(shí)期反復(fù)發(fā)生低血糖和低酮體血癥，患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能受到嚴(yán)重的損傷，影響智力，甚至導(dǎo)致死亡。但迄今，其早期診斷治療仍然是臨床上的難題?，F(xiàn)對我院新生兒科1998—2012年收治的確診為CHI的8例新生兒病例進(jìn)行分析，以探討早期診斷、治療的方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料 男5例，女3例。發(fā)病年齡：最早為1h，其余分別于10、12、24、48h，7、10和16d。首發(fā)臨床表現(xiàn)：抽搐4例，發(fā)紺2例，反應(yīng)差2例；其余臨床表現(xiàn)：反應(yīng)差4例，氣促3例，哭聲低2例，多汗、面色蒼黃、四肢抖動各1例。8例肝脾觸診均未觸及腫大。四肢肌張力低下2例，四肢肌張力增高、嗜睡、淺昏迷各1例，其余無異常。家族史：1例祖父患有糖尿病；1例母親孕期有糖耐量異常；1例母親患有妊娠高血壓綜合征；1例母親曾有不名原因流產(chǎn)2次；1例有1姐生后6d因反復(fù)低血糖，死于“低血糖腦病”。出生史：1例因“妊娠高血壓綜合征、宮內(nèi)窘迫”，36周剖宮產(chǎn)娩出，1min Apgar評分9分；余7例均為足月兒，出生時(shí)無窒息史。5例剖宮產(chǎn)娩出，3例經(jīng)陰道自然分娩娩出。出生體重分別為4.93、3.8、3.6、4.5、4.2、3.2、4.5、3.6kg。

1.2 診斷依據(jù)[1]（1）新生兒或小嬰兒有反復(fù)低血糖發(fā)作：血糖＜2.2mmol/L，嚴(yán)重者低于1mmol/L，甚至測不出；（2）有絕對的或相對的持續(xù)高胰島素血癥：低血糖時(shí)空腹血胰島素＞10mU/L，血糖在0.6～0.8mmol/L時(shí)血胰島素＞5mU/L；血漿胰島素（mU/L）/血漿葡萄糖（mg/dl）比值＞0.3；胰高血糖素試驗(yàn)陽性[注射胰高血糖素1mg（靜脈或肌肉注射）30min，血胰島素＞80mU/L]；（3）低血糖時(shí)無酮癥；（4）靜脈注射葡萄糖需＞10mg/（kg·min）才能維持血糖在正常范圍；（5）常規(guī)腹部影像學(xué)檢查無異常發(fā)現(xiàn)。并排除引起低血糖的其他遺傳代謝性疾病。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前采集同一空腹靜脈血標(biāo)本，血糖、胰島素值、胰島素/血糖比率顯示：8例空腹2～3h血糖均＜2.2mmol/L，胰島素明顯升高均＞10mU/L，胰島素/血糖比率均＞0.3；6例胰高血糖素試驗(yàn)陽性；8例尿酮體檢查均陰性；6例血氨檢查：1例血氨濃度明顯超過正常值（95μmol/L），其余在正常范圍；6例血漿皮質(zhì)醇(早晨8:00靜脈血標(biāo)本)檢測：1例低于最低正常值（102.27nmol/L），1例在正常范圍（339.97nmol/L），其余4例均高于正常范圍；6例生長激素檢測均高于正常范圍(詳見表1)。8例肝功能、血脂、pH、乳酸、血鉀、血鈉、血鎂、血鈣檢測結(jié)果均在正常范圍。4例血氨基酸及尿有機(jī)酸代謝檢測結(jié)果在正常范圍。

表1 8例CHI新生兒各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

1.4 影像學(xué)檢查 8例患兒均行胰腺B超檢查未見異常，3例行腹部增強(qiáng)CT和（或）MRI檢查未見異常。

1.5 病情經(jīng)過和治療 2例患兒因抽搐院外誤診為“低鈣血癥”及“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”，治療無效，轉(zhuǎn)來我院后常規(guī)血糖檢查發(fā)現(xiàn)低血糖。其余6例首次入院后常規(guī)血糖檢查發(fā)現(xiàn)低血糖。8例均給與濃度為12.5%～15.0%的葡萄糖靜脈持續(xù)輸注[輸注速度達(dá)10～20mg/（kg·min）]，和琥珀酸氫化考地松[5～10mg/（kg·d）]并給與加糖配方奶喂養(yǎng)，血糖仍未能完全控制在正常低水平。3例試驗(yàn)性加用二氮嗪每日口服10～20mg/kg，同時(shí)口服氫氯噻嗪每日7～10mg/kg，治療8～10d，血糖維持2.0～4.5mmol/L。1例轉(zhuǎn)到外院行胰腺95%次全切除術(shù)，術(shù)后第3天血糖恢復(fù)正常，第7天血胰島素降至正常范圍。4例自動出院。

1.6 隨訪 隨訪5例。2例院外長期二氮嗪口服及加糖配方奶喂養(yǎng)，反復(fù)出現(xiàn)低血糖，有繼發(fā)性癲癇，智力低下；1例外院行胰腺95%次全切除術(shù)后5個(gè)月低血糖復(fù)發(fā)，口服二氮嗪治療效果不佳，腹部CT顯示胰腺殘留部有增生塊狀陰影，于第一次術(shù)后2年再次行胰頭大部分切除術(shù)，胰腺病理活檢發(fā)現(xiàn)胰島數(shù)目增加，體積增大，胰島β細(xì)胞數(shù)目增多，符合胰島細(xì)胞增殖癥，術(shù)后1個(gè)月空腹血糖及胰島素水平恢復(fù)正常，隨訪至今未復(fù)發(fā)，有繼發(fā)性癲癇，智力正常；2例死亡,分別死于嚴(yán)重肺部感染及低血糖腦病。

2 討論

CHI是一種少見的常染色體遺傳性疾病，多數(shù)為散發(fā)病例，在歐洲的發(fā)病率約為1∶37 000～1∶50 000，而在近親結(jié)婚很常見的沙特阿拉伯和某些德裔猶太人中，有家族聚集傾向，發(fā)病率可高達(dá)1∶2 500～1∶3 000，國內(nèi)尚無該病流行病學(xué)資料[2]。自1954年MacQuarrie[3]以“特發(fā)性嬰幼兒低血糖”報(bào)道了第1例病例以來，經(jīng)過數(shù)十年研究已發(fā)現(xiàn)了至少5種基因的變異，包括胰島β細(xì)胞ATP敏感的鉀離子內(nèi)流通道的兩個(gè)亞單位磺脲類受體-1（SUR1）及內(nèi)向整合鉀通道6.2（Kir-6.2）基因、葡萄糖激酶（GCK）基因、谷氨酸脫氫酶（GDH）基因、短鏈-3-羥?；o酶A脫氫酶（SCHAD）基因[4]。

CHI導(dǎo)致嚴(yán)重持續(xù)的低血糖，而嚴(yán)重的低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害超過缺氧缺血，嚴(yán)重持續(xù)的低血糖甚至可發(fā)生不可逆性昏迷。新生兒大腦處于迅速發(fā)育中，對葡萄糖的利用和轉(zhuǎn)運(yùn)超過生后任何一時(shí)期，因此CHI可致智能和運(yùn)動發(fā)育的永久性損害和（或）繼發(fā)性癲癇。早期診斷及積極治療CHI極為重要。

CHI診斷要點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)低血糖。新生兒低血糖臨床表現(xiàn)不典型，以抽搐、反應(yīng)差及發(fā)紺等為首發(fā)表現(xiàn)時(shí)，可被誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)疾病。在本組4例抽搐為首發(fā)表現(xiàn)的病例中就有2例曾被誤診。因此對于新生兒抽搐一定要注意監(jiān)測血糖。如多次血糖監(jiān)測提示低血糖，需盡早進(jìn)行尿酮體檢查，尿酮體陰性，需高度懷疑本病。而結(jié)合低血糖時(shí)空腹血胰島素＞5～10mU/L，胰島素/葡萄糖比值＞0.3，胰高血糖素試驗(yàn)陽性，腹部體檢及影像學(xué)檢查陰性等特點(diǎn)，可診斷CHI。值得注意的是，由于胎兒期即存在基因變異，造成宮內(nèi)高胰島素環(huán)境，促進(jìn)脂肪、葡萄糖及蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致胎兒出生體重多在正常范圍高值，甚至為巨大兒，因此非糖尿病母親巨大兒常是高胰島素的指標(biāo)[5]。但在本組8例病例中，有部分患兒出生體重在正常范圍內(nèi)，對于這部分患兒更需提高警惕，多次監(jiān)測血糖十分必要。

CHI確診仍需排除其他導(dǎo)致低血糖的疾病，包括糖尿病母親兒、新生兒感染、新生兒窒息、低體溫等常見疾??；糖原累積癥、氨基酸及脂肪酸代謝異常、垂體功能低下、Beckwith綜合征、胰島素瘤等少見疾病；以及醫(yī)源性低血糖、醫(yī)源性高胰島素血癥等。本組8例均進(jìn)行了相關(guān)的肝功能、血脂、pH、乳酸、血鉀、血鈉、血鎂、血鈣、腹部B超檢查，部分進(jìn)行血氨、皮質(zhì)醇、生長激素、血氨基酸及尿有機(jī)酸代謝、腹部CT和（或）MRI等檢查，其中1例皮質(zhì)醇102.27nmol/L明顯小于正常，考慮與患兒入院后一直給與氫化考地松治療，反饋抑制了皮質(zhì)醇的分泌有關(guān)，其余無有意義的異常結(jié)果，并結(jié)合出生史、家族史及體格檢查等，可排除其他疾病。

CHI長期治療藥物有二氮嗪及奧曲肽，但奧曲肽為生長抑素類似物，可抑制生長，其使用受限，因此目前CHI首選治療藥物是二氮嗪，它作用于胰腺β細(xì)胞的磺酰脲受體，抑制胰島素過度分泌，對大多數(shù)嬰兒病例有效，但對新生兒病例通常無效[6]。本組8例病例中3例選擇二氮嗪治療，仍反復(fù)低血糖，出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇、智力低下等后遺癥；1例手術(shù)治療，血糖恢復(fù)正常，雖有繼發(fā)性癲癇，但智力正常。因此新生兒CHI一旦確診，積極手術(shù)是唯一根治方法，也是減輕神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的關(guān)鍵。但術(shù)后仍需持續(xù)監(jiān)測血糖，本組1例手術(shù)病例即在術(shù)后5個(gè)月出現(xiàn)低血糖復(fù)發(fā)，導(dǎo)致二次手術(shù)。目前國內(nèi)在該病手術(shù)治療方式方面已取得進(jìn)一步的進(jìn)展，張金山[7]等曾報(bào)道使用腹腔鏡胰腺部分切除術(shù)治療嬰兒持續(xù)性高胰島素血癥性低血糖。

[1]李文益,陳述枚.兒科新理論和新技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2002:497

[3]McQuarrie I.Idiopathic sponataneously occuring hypoglycemia in infants:clinical significance of problem and treatment[J].AMA Am J Dis Child,1954,87:399-428.

[4]Ritika R Kapoor,Chela James,Khalid Hussain.Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia [J].Nature Reviews Endocrinology,2009,5:101-112.

[5] 曾哲生,王德芬.現(xiàn)代兒科內(nèi)分泌學(xué):基礎(chǔ)與臨床[M].上海:上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社,2001:338-353

[6]Andrew A Palladion,Michael J Bennett,Charles A Stanley.Hyperinsulinism in Infancy and Childhood[J].Clinical Chemistry,2008,54 (2):256-263.

[7] 張金山,李龍.腹腔鏡胰腺部分切除術(shù)治療嬰兒持續(xù)性高胰島素血癥性低血糖的探討[J].中華小兒外科雜志.2012,33(10):771-773.

2013-09-23）

（本文編輯：沈昱平）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸科