表皮生長(zhǎng)因子受體在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)及意義

莊曉蘋(píng) 林瓊瓊 陳國(guó)榮 董迎

表皮生長(zhǎng)因子受體在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)及意義

莊曉蘋(píng) 林瓊瓊 陳國(guó)榮 董迎

目的 研究表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)及意義。方法采用免疫組化、原位雜交和實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)正常子宮內(nèi)膜組織20例、不典型增生子宮內(nèi)膜組織20例、子宮內(nèi)膜樣腺癌組織60例的EGFR蛋白、mRNA和基因表達(dá)。結(jié)果子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR蛋白和mRNA表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；不典型增生子宮內(nèi)膜組EGFR蛋白和mRNA表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR蛋白和mRNA表達(dá)高于不典型增生子宮內(nèi)膜組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR相對(duì)表達(dá)量高于正常子宮內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但不典型增生子宮內(nèi)膜組和正常子宮內(nèi)膜組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論EGFR的過(guò)度表達(dá)參與子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

表皮生長(zhǎng)因子受體 子宮內(nèi)膜樣腺癌 免疫組化 原位雜交 實(shí)時(shí)熒光定量PCR

腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是復(fù)雜而有序的多階段生物學(xué)過(guò)程，受多種基因的調(diào)控。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種細(xì)胞膜蛋白激酶受體，參與激活多種重要的細(xì)胞信號(hào)通路，其過(guò)度激活可以促使惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移，過(guò)表達(dá)或異常突變對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷及預(yù)后具有重要意義。在子宮內(nèi)膜樣腺癌中，EGFR是否異常表達(dá)，目前國(guó)內(nèi)已有相關(guān)文獻(xiàn)[1]。本研究進(jìn)一步從蛋白到基因比較子宮內(nèi)膜正常組織、不典型增生組織和腺癌組織中EGFR表達(dá)，探討其臨床指導(dǎo)意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2005-01—2006-12在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院子宮內(nèi)膜手術(shù)標(biāo)本共100例，其中正常子宮內(nèi)膜組織20例，不典型增生子宮內(nèi)膜組織20例，子宮內(nèi)膜樣腺癌組織60例。將子宮內(nèi)膜樣腺癌患者按2000年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)（FIGO）進(jìn)行手術(shù)分期和病理分級(jí)[2]：病理分級(jí)為Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)15級(jí)；臨床分期為Ⅰ期28例，Ⅱ期14例，Ⅲ期18例。無(wú)肌層浸潤(rùn)或肌層浸潤(rùn)深度≤1/2者36例，肌層浸潤(rùn)深度＞1/2者24例；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者47例，有轉(zhuǎn)移者13例。

1.2 主要試劑與儀器 EGFR：ZA0505兔抗人單克隆抗體（工作濃度1∶120），二抗兔/鼠通用型工作液、DAB（1∶50稀釋液）、PBS、檸檬酸鈉緩沖液均購(gòu)自上?；蚬?。EGFR探針試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。多聚賴(lài)氨酸購(gòu)自SIGMA公司。Total試劑購(gòu)自Invitrogen公司；石蠟包埋RNA分離和擴(kuò)增試劑盒購(gòu)自Ambion公司；引物設(shè)計(jì)與合成由上海生工生物工程有限公司合成。主要儀器：日本Olympus顯微鏡BX51型，日本Olympus顯微鏡攝像系統(tǒng)BX60型，日本Olympus熒光顯微鏡BX51型，美國(guó)H93/GSP-9050MBE隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱M388792型，美國(guó)熒光定量PCR儀ABI7500型，德國(guó)Leica切片機(jī)RM2245型，浙江臺(tái)州星星冰箱LSC-198CF型。

1.3 方法

1.3.1 免疫組化檢測(cè) 采用EnVision法，常規(guī)石蠟包埋,切片厚度4μm，脫蠟，依次浸泡于不同濃度乙醇中，蒸餾水洗滌；3%過(guò)氧化氫室溫孵育20min以消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；蒸餾水沖洗，PBS液浸泡5min×3次；微波爐抗原修復(fù)：0.01mmol/L檸檬酸鈉緩沖液（pH6.0）作為抗原修復(fù)液，PBS浸泡5min×3次；滴加適當(dāng)稀釋的一抗（EGFR 1∶120），4℃孵育過(guò)夜后，PBS浸泡5min×3次，滴加二抗，室溫孵育20min，PBS浸泡5min×3次；DAB顯色5min；自來(lái)水充分沖洗，蘇木素復(fù)染，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹(shù)脂封片。

1.3.2 原位雜交方法 本研究每一個(gè)標(biāo)本溶解曲線呈單峰，內(nèi)參位于18～25，說(shuō)明標(biāo)本均能達(dá)到實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。（1）雜交前組織處理：全部子宮內(nèi)膜組織石蠟標(biāo)本均制備為4μm切片，置于經(jīng)多聚賴(lài)氨酸處理過(guò)的載玻片上，60℃烘烤20min，確保貼片牢固。石蠟切片經(jīng)常規(guī)二甲苯脫蠟，梯度乙醇脫水后，使用0.3%過(guò)氧化氫室溫處理10min，以滅活組織內(nèi)固有的過(guò)氧化物酶，蒸餾水洗5min×3次；隨后加入3%檸檬酸新鮮稀釋的胃蛋白酶K室溫消化30min。經(jīng)0.01M PBS洗5min×3次后用1%多聚甲醛固定10min，含有1/1 000DEPC。（2）原位雜交方法：以上切片經(jīng)蒸餾水洗3次后加入預(yù)雜交液，恒溫箱38～42℃作用2～4h以封閉非特異結(jié)合點(diǎn)。按每張切片20μl滴加雜交液，將玻片置于濕盒中（盒底保濕可用DEPC水），38～42℃恒溫孵育15h左右（時(shí)間過(guò)長(zhǎng)易產(chǎn)生較高背景）；同時(shí)設(shè)立省略探針的空白對(duì)照，以上操作需在無(wú)RNA酶環(huán)境中進(jìn)行。雜交后洗片（2×SSC、37℃5min×3次；0.5×SSC、37℃5min×2次；0.2×SSC、37℃5min× 2次），后加入封閉液37℃30min；滴加FITC標(biāo)記地高辛抗體37℃60min，經(jīng)PBS洗5min×4次后；玻片自然干燥后滴加10μl二脒基苯基吲哚（DAPI）復(fù)染液封片20min。

1.3.3 實(shí)時(shí)熒光定量PCR法 （1）石蠟包埋組織RNA的提取：①石蠟包埋樣本脫蠟：將二甲苯加入切片中，室溫孵育10min，顛倒混勻，使石蠟充分溶解。無(wú)水乙醇洗滌2遍，去掉殘余的二甲苯，干燥片狀沉淀物。②石蠟包埋樣本RNA提取及純化：按照RecoverAllTMTotal Nucleic Acid Isolation Kit for FFPE試劑盒說(shuō)明操作提取總RNA。③RNA溶解：純化后的RNA用60U/L Elution溶解，分裝20μl用于檢測(cè)RNA質(zhì)量和逆轉(zhuǎn)錄，其余-80℃保存?zhèn)溆?。?）新鮮組織RNA的提?。翰捎靡旱心シ▽⒔M織磨成粉末，加入Trizol混合，按Trizol說(shuō)明書(shū)抽提總RNA。（3）引物設(shè)計(jì)與合成：采用在線Primer 3.0軟件設(shè)計(jì)引物，GC含量40%～60%，產(chǎn)物大小89～203bp，采用Oligo 6.0軟件評(píng)估，引物均跨內(nèi)含子以減少基因組DNA的干擾。（4）實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)不同組織中EGFR表達(dá)量：引物EGFR（221bp）：上游5′-CCAGTGTGCCCACTACATTG-3′，下游5′-CGCTGCCATCATTACTTTGA-3′GAPDH（314bp）；上游5′-GGTCGGAGTCAACGGATTTG-3′，下游5′-ATGAGCCCCAGCCTTCTCCAT-3′。反應(yīng)在25 μl的體系中進(jìn)行，其中2×QuantiTect SYBR Green PCR 12.5μl、10μM的上下游引物各1μl、樣本cDNA 2μl（300ng）、RNA酶滅活水8.5μl。熱循環(huán)如下：94℃、5 min；94℃、30s，57℃、30s，72℃、60s，40個(gè)循環(huán)；72℃、10min。

1.4 結(jié)果判定

1.4.1 免疫組化 EGFR蛋白表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜，細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜不著色為陰性，淡棕色顆粒為弱陽(yáng)性，棕黃色顆粒為陽(yáng)性，深棕黃色顆粒為強(qiáng)陽(yáng)性，說(shuō)明該蛋白過(guò)表達(dá)。切片在光鏡下測(cè)量采用高倍鏡選取子宮內(nèi)膜樣腺癌組織、正常子宮內(nèi)膜組織，進(jìn)行數(shù)碼拍照（統(tǒng)一焦距及光強(qiáng)），在所需區(qū)域隨機(jī)拍攝5個(gè)高倍視野，用Image pro plus 6.0圖像分析軟件分析，準(zhǔn)確分割陽(yáng)性區(qū)域后，測(cè)量累積光密度總和（IOD sum），以及陽(yáng)性區(qū)域面積總和（Area sum），兩者之商（IOD sum/A rea sum），即為單位面積平均光密度（OD）值，最后再以同一切片5個(gè)視野的平均光密度的均數(shù)作為該切片所代表樣本EGFR蛋白表達(dá)強(qiáng)度。

1.4.2 原位雜交（ISH） 在熒光顯微鏡下選用特異的單通道濾波片觀察細(xì)胞核。綠色熒光為目的基因染色，細(xì)胞核由DAPI復(fù)染成藍(lán)色。測(cè)定為綠色信號(hào)位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，核呈藍(lán)色。缺省探針及抗體的陰性對(duì)照無(wú)此沉淀。切片熒光顯微鏡下均采用高倍鏡進(jìn)行數(shù)碼拍照（統(tǒng)一焦距及光強(qiáng)），在所需區(qū)域隨機(jī)拍攝5個(gè)高倍視野，用Image pro plus 6.0圖像分析軟件分析，準(zhǔn)確分割陽(yáng)性區(qū)域后，測(cè)量累積光密度總和，以及陽(yáng)性區(qū)域面積總和，兩者之商即為單位面積平均光密度（OD）值，最后再以同一切片5個(gè)視野的平均光密度的均數(shù)作為該切片所代表樣本EGFR mRNA的表達(dá)強(qiáng)度。

1.4.3 實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)石蠟包埋組織中EGFR基因表達(dá)量 選擇適宜的基線，各熒光曲線與基線的交叉點(diǎn)即為Ct值，同一基線下Ct值越小，其熒光信號(hào)也就最先到達(dá)某閾值而被檢測(cè)到，表明其基因拷貝數(shù)越多。應(yīng)用2-ΔΔCt法[2]分析目的基因和內(nèi)參基因的Ct值，以GAPDH作為內(nèi)參基因，正常子宮內(nèi)膜組織作為對(duì)照組，EGFR相對(duì)表達(dá)量公式計(jì)算：folds=2-ΔΔCt，其中ΔΔCt=（Ct目的基因-Ct內(nèi)參照基因）研究組-（Ct目的基因-Ct內(nèi)參照基因）對(duì)照組，通過(guò)計(jì)算子宮內(nèi)膜組織中EGFR mRNA相對(duì)于正常子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)性差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 EGFR蛋白在不同子宮內(nèi)膜組織的表達(dá) EGFR蛋白在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜表達(dá)。正常子宮內(nèi)膜表達(dá)陰性，即細(xì)胞質(zhì)或胞膜不著色（圖1）；不典型增生子宮內(nèi)膜表達(dá)弱陽(yáng)性，即細(xì)胞質(zhì)或胞膜淡棕色顆粒（圖2）；子宮內(nèi)膜樣腺癌表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，即細(xì)胞質(zhì)或胞膜深棕黃色顆粒棕（圖3）。子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR蛋白表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；不典型增生子宮內(nèi)膜組EGFR蛋白表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR蛋白表達(dá)高于不典型增生子宮內(nèi)膜組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 EGFR mRNA在不同子宮內(nèi)膜組織的表達(dá) EGFR mRNA在正常子宮內(nèi)膜、不典型增生子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜樣腺癌細(xì)胞質(zhì)中呈不同程度陽(yáng)性表達(dá)（間質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)）。正常子宮內(nèi)膜主要以陰性（圖4）或弱陽(yáng)性表達(dá)，不典型增生子宮內(nèi)膜主要以弱陽(yáng)性（圖5）或陽(yáng)性表達(dá)、子宮內(nèi)膜樣腺癌主要以強(qiáng)陽(yáng)性（圖6）或陽(yáng)性表達(dá)。子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR mRNA表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；不典型增生子宮內(nèi)膜組EGFR mRNA表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；子宮內(nèi)膜樣腺癌組EGFR mRNA表達(dá)高于不典型增生子宮內(nèi)膜組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

圖1 正常子宮內(nèi)膜EGFR蛋白陰性表達(dá)（EnVision法，×200）

圖2 不典型增生子宮內(nèi)膜EGFR蛋白弱陽(yáng)性表達(dá)（EnVision法，×200）

圖3 子宮內(nèi)膜樣腺癌EGFR蛋白強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)（EnVision法，×200）

表1 不同子宮內(nèi)膜組織EGFR蛋白表達(dá)情況

表2 不同子宮內(nèi)膜組織EGFR mRNA表達(dá)

2.3 EGFR基因在不同子宮內(nèi)膜組織的表達(dá) 以正常子宮內(nèi)膜為對(duì)照組，計(jì)算得出病變子宮內(nèi)膜組織EGFR相對(duì)表達(dá)量；結(jié)果示EGFR相對(duì)表達(dá)量符合正態(tài)分布，不典型增生子宮內(nèi)膜組和子宮內(nèi)膜樣腺癌組平均值分別為0.98±0.28、1.89±0.17，子宮內(nèi)膜樣腺癌組與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但不典型增生子宮內(nèi)膜組和正常子宮內(nèi)膜組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

EGFR是I型跨膜酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體，廣泛分布于哺乳動(dòng)物除血管外的上皮細(xì)胞膜上。EGFR結(jié)合相應(yīng)配體后使酪氨酸殘基磷酸化，酪氨酸磷酸化可活化Ras，將細(xì)胞信號(hào)由細(xì)胞表面轉(zhuǎn)至細(xì)胞核內(nèi)介導(dǎo)DNA合成及細(xì)胞增殖效應(yīng)。根據(jù)細(xì)胞的具體環(huán)境不同，某些配體如EGF、TGF-α、AR表達(dá)出對(duì)細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)的雙向性。研究表明，多種人類(lèi)腫瘤的發(fā)生與EGFR家族的異常表達(dá)有關(guān)。常見(jiàn)的有EGFR信號(hào)系統(tǒng)受體的過(guò)量表達(dá)和（或）受體的突變[3]，造成非受體依賴(lài)的酪氨酸蛋白激酶活性改變、異常的細(xì)胞內(nèi)分布及穩(wěn)定性增加。生理情況下，EGFR與受體結(jié)合使Src同源2區(qū)蛋白磷酸化，誘導(dǎo)正常的有絲分裂反應(yīng)。EGFR過(guò)量表達(dá)時(shí)可見(jiàn)到基因擴(kuò)增和重排，并且EGFR過(guò)量表達(dá)時(shí)，其底物如磷脂酶C和Ras-GAP轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄癄顟B(tài)，促進(jìn)了腫瘤的形成和發(fā)展。EGFR已被確定為細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖過(guò)程中至關(guān)重要的啟動(dòng)因素。目前的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR信號(hào)傳導(dǎo)的增強(qiáng)能引起細(xì)胞無(wú)限制地生長(zhǎng)繁殖，而且還能影響腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的其他多種重要因素，如細(xì)胞的增殖、分化、浸潤(rùn)以及血管新生等[4]。EGFR的表達(dá)異常，可導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，并增加腫瘤細(xì)胞的侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力。

圖4 正常子宮內(nèi)膜EGFR mRNA陰性表達(dá)（ISH，×1 000）

圖5 不典型增生子宮內(nèi)膜EGFR mRNA細(xì)胞質(zhì)弱陽(yáng)性表達(dá)（ISH，×1 000）

圖6 子宮內(nèi)膜樣腺癌EGFR mRNA細(xì)胞質(zhì)強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)（ISH，×1 000）

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR在許多實(shí)體腫瘤如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌、胃腸癌、胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌等上皮源性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)或異常表達(dá)，并在其發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[5-7]。本研究結(jié)果表明，與正常子宮內(nèi)膜組織比較，EGFR基因和蛋白在子宮內(nèi)膜樣腺癌組織中均有過(guò)表達(dá)，以上結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。而不典型增生子宮內(nèi)膜組織，EGFR基因和蛋白表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織，低于子宮內(nèi)膜樣腺癌組織的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合分析上述結(jié)果，EGFR的表達(dá)隨著子宮內(nèi)膜病變的進(jìn)展呈現(xiàn)逐漸強(qiáng)化趨勢(shì)，即EGFR表達(dá)越高，其組織惡變的程度也越高。這個(gè)可能和EGFR促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步的分裂增殖有關(guān)。因而我們對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌中EGFR表達(dá)的研究對(duì)判斷子宮內(nèi)膜樣腺癌的預(yù)后有一定的意義，即對(duì)于判斷手術(shù)切除范圍及化療方案的選擇和放療的耐受以及預(yù)后不良可起到指導(dǎo)作用，為腫瘤的治療提供了一個(gè)理想的分子靶點(diǎn)[9]。

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Expression of EGFR in endometrial adenocarcinoma and its clinical significance

Objective To investigate the expression of EGFR in endometrial adenocarcinoma and its clinical significance.MethodsThe expression of EGFR protein and mRNA were detected by immunohistochemistry,in situ hybridization and real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction(QRT-PCR)respectively,in 20 cases of normal endometrium,20 cases of atypical endometrial hyperplasia and 60 cases of endometrial adenocarcinoma.ResultsThe expressions of EGFR protein and mRNA were higher in endometrial adenocarcinoma than those in normal endometrium(P＜0.01).There were no significant differences in expression of EGFR protein and mRNA both between normal endometrium and atypical endometrial hyperplasia,and between adenocarcinoma and atypical hyperplasia(P＞0.05).ConclusionThe over-expression of EGFR may be involved in the occurrence and development of endometrial adenocarcinoma.

Epidermal growth factor receptor Endometrial adenocarcinoma Immunohistochemistry In situ hybridization QRT-PCR

2013-06-05）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2010KYA175）

325000 溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院病理科（莊曉蘋(píng)、董迎）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病理科（林瓊瓊）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科（陳國(guó)榮）

莊曉蘋(píng)，E-mail：tingyuxuan56@126.com