參麥注射液治療tSAH后腦血管痙攣的臨床研究及其對ET-1的影響

屠傳建 顧志偉 宋大剛 柳建生 鄭剛

參麥注射液治療tSAH后腦血管痙攣的臨床研究及其對ET-1的影響

屠傳建 顧志偉 宋大剛 柳建生 鄭剛

目的 探討參麥注射液對外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（tSAH）后腦血管痙攣（CVS）的治療效果及其對血漿和腦脊液內(nèi)皮素-1（ET-1）的影響。方法將合并tSAH的顱腦損傷患者63例按隨機(jī)數(shù)字表法分為參麥組（33例）和對照組（30例）。參麥組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液，對照組采用常規(guī)治療。用放射免疫分析法分別測定血漿和腦脊液ET-1濃度，經(jīng)顱多普勒超聲連續(xù)檢測傷后大腦中動脈血流速度（Vm）變化并評價CVS程度，記錄6個月后GOS昏迷預(yù)后評分。結(jié)果參麥組患者血漿和腦脊液ET-1值在1周后較對照組顯著降低（P＜0.01）；Vm在6天后較對照組顯著降低（P＜0.01）；輕度CVS檢出率顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論參麥注射液可通過降低ET-1水平改善tSAH患者CVS狀態(tài)，但不能改善患者最終預(yù)后。

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血 內(nèi)皮素-1 腦血管痙攣

外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）后腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）繼發(fā)缺血是顱腦外傷患者死殘的重要因素之一。參麥注射液是由古方生脈散衍生而來，主要由人參和麥冬組成，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津、復(fù)脈等功效，其有效成分包括人參皂甙、麥冬皂甙、麥冬黃酮及微量人參多糖和麥冬多糖等[1]，在急性腦梗死、腦梗死恢復(fù)期已有廣泛應(yīng)用[2]，在治療顱腦外傷也有較好效果[3]。本研究通過檢測tSAH后血漿及腦脊液中內(nèi)皮革-1（ET-1）濃度、CVS的經(jīng)顱多普勒檢查和GOS評分，探討參麥在治療tSAH后CVS中的作用，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011-01—2012-12本醫(yī)院神經(jīng)外科收治63例重型顱腦外傷患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的急性頭部外傷史；（2）受傷后24h內(nèi)住院，入院時GCS評分＜9分，頭顱CT示合并tSAH；（3）無多發(fā)傷和復(fù)合傷；（4）無心肺、肝、腎等臟器功能障礙、近期感染，半年無內(nèi)手術(shù)、外傷及高血壓病史。按隨機(jī)數(shù)字表法分為參麥組（33例）和對照組（30例）。參麥組男19例，女14例，平均年齡（45.3±10.1）歲；入院GCS評分（6.3±1.7）分。對照組男17例，女13例，平均年齡（46.7±14.1）歲，入院GCS評分（6.1±2.1）分。兩組患者年齡、性別、發(fā)病時間和入院GCS評分等因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。再以同期我院擇期行骨科腰麻手術(shù)患者留取的CSF標(biāo)本及血漿標(biāo)本作為正常參考值，入選標(biāo)準(zhǔn)同上述（3）、（4）點(diǎn)，男6例，女4例，平均年齡（44.5±16.5）歲。

1.2 方法 手術(shù)患者清除血腫或挫傷腦組織后，于手術(shù)部位腦實(shí)質(zhì)置入110-4BT微型傳感器探頭，未手術(shù)患者于血腫或挫傷側(cè)額部置入110-4HMT微型腦室內(nèi)傳感器探頭，持續(xù)行顱內(nèi)壓監(jiān)測（美國CAMINO MPM-1顱內(nèi)壓監(jiān)護(hù)儀）1～10d并于每天日8：00～10：00留取腦脊液標(biāo)本。第11～14天腦脊液標(biāo)本通過腰穿或腰大池置管獲得?；颊咴谌朐寒?dāng)時和入院第1～14天8：00采集外周靜脈血，300r/min離心后取上清夜-70℃下保存待用。所有患者給予常規(guī)應(yīng)用抗生素、止血、脫水劑降顱內(nèi)壓及改善腦細(xì)胞代謝等治療。參麥組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上入院即加用參麥注射液（正大青春寶公司產(chǎn)品，國藥準(zhǔn)字Z33020019）50ml靜脈滴注，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 采用放射免疫法（深圳市科潤達(dá)生物工程有限公司試劑盒）測定血漿和腦脊液中內(nèi)皮素-1（ET-1）含量。經(jīng)顱多譜勒檢測入院第1～14天雙側(cè)大腦中動脈血流速度（Mean middle cerebral artery flow velocity，Vm）并評估CVS的發(fā)生。以Vm值判斷患者CVS狀態(tài)，診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度CVS：120cm/s＜Vm≤140cm/s；中度CVS：140cm/s＜Vm≤200cm/s；重度CVS：Vm＞200cm/s。6個月后行GOS評分評價神經(jīng)功能預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件分析，計量資料以表示，組間比較采用t或t′檢驗(yàn)，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ET-1值比較血漿標(biāo)本包括入院當(dāng)時和住院第1～14天共15個檢測值，腦脊液標(biāo)本從住院第1～14天共14個檢測值。血漿和腦脊液ET-1值各自在第1、2天即達(dá)高峰，且均較正常參考值（血漿4.25～25.25pg/ml，腦脊液14.32～40.30pg/ml）顯著升高（P＜0.01），但兩組ET-1值間差異意義無統(tǒng)計學(xué)（P＞0.05）。

兩組血漿ET-1值在隨后第3～7天保持較低水平，與正常參考值無差異（P＞0.05），兩組間ET-1值無差異（P＞0.05）；在第8～14天，兩組ET-1值達(dá)到第二個高峰后緩慢下降，期間參麥組血漿ET-1值較對照組顯著下降（P＜0.01）。腦脊液ET-1值在隨后第3～6天下降，但仍較正常參考值顯著升高（P＜0.01）；在第7～14天，兩組ET-1值達(dá)到第二個高峰后緩慢下降，期間參麥組腦脊液ET-1值較對照組顯著下降（P＜0.01）。詳見圖1。

圖1 兩組血漿和腦脊液ET-1值在入院14d后的變化比較（水平線方框?yàn)檠獫{ET-1參考值；垂直線方框?yàn)槟X脊液ET-1參考值。*較相應(yīng)參麥組ET-1值顯著升高；&較參考值顯著升高）

2.2 兩組患者Vm值比較 入院后兩組Vm值在第1天達(dá)到高峰后即下降，至第6、7天開始上升，在第9～11天達(dá)到高峰后再緩慢下降。與對照組比較，參麥組Vm值在第6天后流速顯著下降（P＜0.01）。詳見圖2。

圖2 兩組患者Vm值在入院后14d的動態(tài)變化（*較相應(yīng)參麥組Vm值顯著加快）

2.3 兩組患者CVS檢出率 參麥組共檢出CVS患者9例（27.3%），其中輕度2例，中度6例，重度1例；對照組共檢出CVS患者13例（43.3%），其中輕度7例，中度3例，重度3例。兩組間CVS檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.15，P=0.28）；但參麥組輕度CVS檢出率顯著低于對照組（χ2=3.90，P＜0.05）。詳見表1。

2.4 兩組患者恢復(fù)情況 比較參麥組恢復(fù)較好（GOS= 4～5分）患者12（36.4%）例，恢復(fù)差或死亡（GOS=1～3）患者21例；對照組恢復(fù)較好（GOS=4～5分）患者6（20.0%）例，恢復(fù)差或死亡（GOS=1～3）患者24例，詳見圖3。兩組恢復(fù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.06，P=0.15），OR=0.44（95%CI：0.14～1.37）。

表1 兩組患者CVS檢出率比較（例）

圖3 兩組患者6個月GOS評分比較（5=恢復(fù)良好，4=輕度殘疾，3=重度殘疾，2=植物生存，1=死亡）

3 討論

近年研究表明，tSAH的病理生理改變和動脈瘤性SAH相似，也可引起不同程度的CVS，導(dǎo)致繼發(fā)缺血性損害。tSAH是腦外傷后CVS的獨(dú)立危險因素[4-5]，我們以往通過TCD對顱腦外傷后患者CVS的臨床研究發(fā)現(xiàn)，Vm在傷后第2天開始即較正常健康人顯著增快,2周后顯著下降，而合并tSAH的CVS程度和發(fā)生率均顯著高于未合并tSAH的患者[6]。

ET是由21個氨基酸構(gòu)成生物活性多肽，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞通過旁分泌/自分泌的方式調(diào)節(jié)血管功能，是已知作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一[7]，其中以ET-1對腦血管平滑肌的作用最強(qiáng)。ET-1與其特異性受體結(jié)合后，激活鳥苷酸環(huán)化酶，開放鈣通道，引起平滑肌細(xì)胞鈣離子升高，血管平滑肌收縮，進(jìn)而導(dǎo)致CVS。動物研究表明，氧合血紅蛋白等血液成分能夠增加ET的釋放，引起強(qiáng)力而持久的腦血管收縮[8-9]。臨床研究亦顯示SAH后患者腦脊液中ET的水平上升[10]。本組資料顯示，參麥組患者，血漿和腦脊液ET-1值在1周后較對照組顯著降低；Vm在6d后較對照組顯著降低；輕度CVS檢出率顯著低于對照組；提示參麥注射液可以通過減少ET-1的分泌來達(dá)到減輕合并tSAH顱腦外傷患者的CVS狀態(tài)。遺憾的是，參麥組患者6個月GOS預(yù)后評分較對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，這與進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的ET受體拮抗劑Clazosentan同樣并能未取得令人振奮的結(jié)果[11]?？赡茉?yàn)椋海?）tSAH后CVS只是影響重型顱腦外傷預(yù)后的重要因素之一，受傷機(jī)制、原發(fā)傷程度和并發(fā)癥等因素均可導(dǎo)致患者預(yù)后不佳；（2）由于搶救治療（如繼發(fā)大面積腦梗死后開顱或大劑量脫水治療）在對照組更頻繁的使用，掩蓋了參麥注射液潛在的治療效果。

[1]Zeng C,He F,Xia C,et al.Identification of the active components in Shenmai injection that differentially affect Cyp3a4-mediated 1'-hydroxylation and 4-hydroxylation of midazolam[J].Drug metabolism and disposition：the biological fate of chemicals,2013,41 (4)：785-790.

[2]Wu B,Liu M,Liu H,et al.Meta-analysis of traditional Chinese patent medicine for ischemic stroke[J].Stroke,a journal of cerebral circulation,2007,38(6)：1973-1979.

[3]沈斌,董廣佩,方久強(qiáng),等.早期運(yùn)用參麥注射液聯(lián)合大劑量納洛酮治療重型顱腦損傷療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011(22)：2761-2762.

[4]Lin T K,Tsai H C,Hsieh T C.The impact of traumatic subarachnoid hemorrhage on outcome：a study with grouping of traumatic subarachnoid hemorrhage and transcranial Doppler sonography [J].The journal of trauma and acute care surgery,2012,73(1)：131-136.

[5]Tu C J,Liu J S,Song D G,et al.Maximum thickness of subarachnoid blood is associated with mortality in patients with traumatic subarachnoid haemorrhage[J].The Journal of international medical research,2011,39(5)：1757-1765.

[6]屠傳建,顧志偉,宋大剛,等.外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血后顱內(nèi)壓和大腦中動脈流速的相關(guān)性研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2013,22(7)：792-794.

[7]Barton M,Yanagisawa M.Endothelin：20 years from discovery to therapy[J].Canadian journal of physiology and pharmacology, 2008,86(8)：485-498.

[8]Ohlstein E H,Storer B L.Oxyhemoglobin stimulation of endothelin production in cultured endothelial cells[J].Journal of neurosurgery,1992,77(2)：274-278.

[9]Lan C,Das D,Wloskowicz A,et al.Endothelin-1 modulates hemoglobin-mediated signaling in cerebrovascular smooth muscle via RhoA/Rho kinase and protein kinase C[J].American journal of physiology Heart and circulatory physiology,2004,286 (1)：H165-173.

[10]Thampatty B P,Sherwood P R,Gallek M J,et al.Role of en-dothelin-1 in human aneurysmal subarachnoid hemorrhage：associations with vasospasm and delayed cerebral ischemia [J].Neurocritical care,2011,15(1)：19-27.

[11]Macdonald R L,Higashida R T,Keller E,et al.Clazosentan,an endothelin receptor antagonist,in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping：a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2)[J].Lancet neurology,2011,10(7)：618-625.

Efficacy of Shenmai injection for cerebral vasospasm after traumatic subarachnoid hemorrhage and its ralation to ET-1 levels in plasma and cerebrospinal fluid

ObjectiveTo investigate of Shenmai injection for cerebral vasospasm(CVS)after traumatic subarachnoid hemorrhage(tSAH)and its relation to ET-1 levels in plasma and cerebrospinal fluid(CSF).MethodsSixty three tSAH patients were randomly assigned to receive conventional treatment and Shenmai injection(Shenmai group,n=33)or conventional treatment only(control group,n=30).The levels of plasma and CSF ET-1 were measured by raidoimmunoassay.Mean middle cerebral artery flow velocity(Vm)was detected by transcranial Doppler and the Glasgow Outcome Score(GOS)at 6 month after treatment was recorded.ResultsThe levels of plasma and CSF ET-1 in Shenmai group were significantly lower than those control group after one week(P＜0.01).Vm in Shenmai group was significantly slower than that in control group after 6 days(P＜0.01).The detection rate of mild CVS in Shenmai group was significantly lower than that in control group(P＜0.05).ConclusionShenmai injection can improve cerebral vasospasm status in patients with tSAH,which is associated with the reduction of ET-1 levels in plasma and CSF.

Traumatic subarachnoid hemorrhage Endothlin-1 Cerebral vasospasm

2013-03-28）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省醫(yī)學(xué)會臨床科研基金資助項目（2010ZYC-A38）

312030 紹興縣中心醫(yī)院神經(jīng)外科

屠傳建，E-mail：tcj6678@163.com