齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥的療效和安全性Meta分析

孫云峰 應茵 夏仲尼

●臨床研究

齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥的療效和安全性Meta分析

孫云峰 應茵 夏仲尼

目的 評價齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥對照研究期間療效和安全性的差異。方法應用循證醫(yī)學方法對符合標準的19項研究進行分析，評價齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥過程中有效率、治愈率、治療后量表評分及不良反應等的差異。結(jié)果齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥的有效率、治愈率和治療后量表評分均無統(tǒng)計學差異（均P＞0．05）；不良反應齊拉西酮組多見失眠、錐體外系反應、心電圖異常，奧氮平組多見嗜睡、體重增加、食欲增加、血糖增加，兩組比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0．05）。結(jié)論齊拉西酮和奧氮平均是治療精神分裂癥的合適藥物，治療效果類似，但是其不良反應存在統(tǒng)計學差異。

精神分裂癥 齊拉西酮 奧氮平 療效 安全性 Meta分析

精神分裂癥發(fā)病率日益增高，其發(fā)病機制至今尚未被闡明[1]。齊拉西酮與奧氮平均為常用的二代非典型抗精神病藥物[2]。目前奧氮平的療效已被臨床證實，而齊拉西酮作為新型精神分裂癥藥物，能改善精神分裂癥的陽性、陰性癥狀和認知癥狀[2]。國內(nèi)外已有關(guān)于兩藥對照研究治療精神分裂癥的文獻報道，但由于目前精神疾病病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，基礎(chǔ)研究尚無突破性進展，而國內(nèi)外對于兩藥治療精神分裂癥的臨床研究結(jié)果報道不盡一致，因而關(guān)于兩藥療效與不良反應的循證醫(yī)學評價十分必要。本研究對國內(nèi)外齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥的療效與安全性進行Meta分析，探討其療效與安全性差異，為臨床選擇治療方案提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 通過對PubMed、MEDLINE數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫采用不同的檢索策略，時間：2000—2012年；英文檢索詞：ziprasidone、olanzapine、schizophrenia；中文檢索詞：齊拉西酮、奧氮平、精神分裂癥。對已公開發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)進行檢索，同時手工檢索國內(nèi)外的專業(yè)雜志，包括《Am J Psychiatry》、《Schizophr Bull》、《中華精神科雜志》、《中國神經(jīng)精神疾病雜志》、《上海精神醫(yī)學》、《臨床精神醫(yī)學雜志》、《中國心理衛(wèi)生雜志》、《中國臨床心理學雜志》、《神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生》、《臨床心身疾病雜志》、《中國行為醫(yī)學科學雜志》等。

1.2 文獻選擇 文獻納入標準：（1）原始資料為已公開發(fā)表的齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥的對照研究；（2）前瞻性的隨機對照研究（RCT），治療時間≥6周；（3）研究藥物使用方法、時間描述準確；（4）論文中有治療效果的描述；（5）對照比較的方式是齊拉西酮與奧氮平的比較，均為單一治療；（6）量表評定采用陰性和陽性癥狀量表（PANSS）、簡明精神病評定量表（BPRS）；（7）納入文獻的質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量計分法進行評分，Jadad評分＞2分[3]。文獻剔除標準：（1）重復發(fā)表的同一研究；（2）質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)提供少等無法利用的文獻。

1.3 統(tǒng)計學處理 本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Review Manager 5.2軟件進行分析。對入選文獻的研究效應量作異質(zhì)性檢驗（Q檢驗），明確各研究效應量是否為同質(zhì)后采用固定效應模型或者隨機效應模型行Meta分析，分析兩類藥物的臨床有效率、治愈率、治療后量表評分和不良反應的綜合檢驗、OR值及其95%可信區(qū)間（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況 共檢索到19篇文獻，共19項研究被納入[4-22]，除張俊峰等[19]研究用BPRS外，其余均用PANSS，涉及研究對象1 414例，包括齊拉西酮707例，奧氮平707例。其中14項研究中治療時間為8周，4項治療時間為12周，1項治療時間為6周，見表1。

2.2 齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥療效比較 19項研究中提供治療有效人數(shù)的研究為16項[4-13，16-19，21-22]，齊拉西酮組總有效488例，總有效率87.95%，奧氮平組總有效496例，總有效率89.00%。異質(zhì)性檢驗提示兩組具同質(zhì)性（Q=2.42，df=14，P＞0.05），故選擇固定效應模型檢驗，兩組間無統(tǒng)計學差異 [Z=0.66，P＞0.05，OR= 0.89，95%CI（0.64，1.24）]。其中提供治愈人數(shù)的研究為10項[4，6，8-12，14-16]，齊拉西酮組總治愈 105例，治愈率26.92%；奧氮平組總治愈109例，治愈率27.88%。異質(zhì)性檢驗提示兩組具同質(zhì)性（Q=2.60，df=9，P＞0.05），故選擇固定效應模型檢驗，兩組間無統(tǒng)計學差異[Z=0.32，P＞0.05，OR=0.95，95%CI（0.67，1.33）]。

2.3 齊拉西酮與奧氮平治療后量表評分比較 納入具有量表評分的16項研究[4-15，17-20]，按照不同治療時間（2、4、6和8周）分為4個亞組進行比較，見表2。綜合檢驗分析兩藥治療后量表評分具同質(zhì)性（I2=7%，P＞0.05），采用固定效應模型比較合并效應[d=0.29，95%CI（-0.15，0.73）]，兩組間比較無統(tǒng)計學差異（Z=1.29，P＞0.05），見圖1。

2.4 齊拉西酮與奧氮平治療精神分裂癥的不良反應比較 入選的19篇文獻中，報道不良反應總計16類，發(fā)生率較高，其中有臨床意義的不良反應有7類，見表3。齊拉西酮組多見失眠、錐體外系反應、心電圖異常，其中導致失眠是奧氮平的5.04倍，導致錐體外系反應是奧氮平的3.66倍，導致心電圖異常是奧氮平的11.95倍；奧氮平組多見嗜睡、體重增加、食欲增加、血糖增加，其中導致嗜睡是齊拉西酮的1.70倍，導致體重增加是齊拉西酮的12.17倍，導致食欲增加是齊拉西酮的96.15倍，導致血糖增加是齊拉西酮的14.60倍，兩組之間有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）。

2.5 發(fā)表偏倚 齊拉西酮與奧氮平在治療后量表評分比較的倒漏斗圖均呈現(xiàn)下寬上窄左右對稱的圖形，提示無發(fā)表偏倚，見圖2。

3 討論

齊拉西酮與奧氮平均為第二代新型非典型抗精神病藥物，其中奧氮平屬噻恩類并二氮雜類衍生物，而齊拉西酮屬吲哚類衍生物，通過選擇性阻滯邊緣系統(tǒng)D2受體，改善精神分裂癥的陽性癥狀；通過阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體導致多巴胺脫抑制釋放，激動突觸后膜上的D1受體，加上擬谷氨酸能改善精神分裂癥的陰性癥狀[2]，對精神分裂癥的認知癥狀改善也有效，療效均較顯著。目前，精神疾病病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，相應的動物模型難以建立，基礎(chǔ)研究尚無突破性進展，且國內(nèi)報道齊拉西酮和奧氮平治療精神分裂癥的臨床研究結(jié)果不盡一致，因而來自系統(tǒng)研究的證據(jù)就顯得十分重要。

本研究結(jié)合國內(nèi)外關(guān)于齊拉西酮、奧氮平治療精神分裂癥的臨床研究結(jié)果，對兩者療效和安全性的臨床對照研究相關(guān)文獻進行Meta分析，以便更準確地評價兩者治療精神分裂癥的療效和安全性。本研究納入的19項研究均采用隨機分組，論文Jadad積分均＞2分。同時為降低發(fā)表偏倚，通過多種途徑盡可能全面收集有關(guān)文獻，剔除短篇或重復發(fā)表文獻，并繪制倒漏斗圖進行分析，發(fā)現(xiàn)齊拉西酮與奧氮平治療后量表評分等的倒漏斗圖均基本呈現(xiàn)下寬上窄左右對稱的圖形，提示無發(fā)表偏倚，表明本研究結(jié)論較為可靠。

通過對國內(nèi)外截止到2012年的19項研究的相關(guān)文獻進行Meta分析，筆者發(fā)現(xiàn)兩類藥物的臨床有效率、治愈率、治療后量表評分相比均無統(tǒng)計學差異，總體療效相當；但是不良反應齊拉西酮組多見失眠、錐體外系反應、心電圖異常，奧氮平組則多見嗜睡、體重增加、食欲增加、血糖增加，兩組之間有統(tǒng)計學差異，與Grootens等[15]的小范圍臨床隨機對照研究一致。結(jié)果提示奧氮平治療易增加食欲，并使體重增加，這與陳青等[5]和陳貽華等[7]的研究結(jié)果一致，因而對于年輕女性患者而言，服用該藥的依從性往往受限，而齊拉西酮治療對于體重的影響較小，這可能與其對H1受體、膽堿能受體的親和力較小有關(guān)[23]，但其對于心血管系統(tǒng)的影響較大，因此對于老年期精神分裂癥患者使用該藥有一定限制，與李國勝等[12]和王冬梅[16]的研究結(jié)果一致。

表1 入選文獻基本情況

表2 不同治療時間亞組比較

由此可見，奧氮平與齊拉西酮均是安全、有效的新型抗精神病藥物，是治療精神分裂癥較理想的藥物。鑒于兩藥不良反應的差異性，在臨床工作中應當根據(jù)不同的個體需要進行綜合考慮，選擇用藥。

圖1 齊拉西酮與奧氮平治療后量表評分比較

表3 齊拉西酮與奧氮平的不良反應比較

圖2 齊拉西酮與奧氮平治療后量表評分比較倒漏斗圖

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Efficacy and safety of ziprasidone and olanzapine in treatment of schizophrenia:a meta analysis

Objective To compare the efficacy and safety of ziprasidone with olanzapine in treatment of schizophrenia．MethodsNineteen studies were included and analyzed．The differences in efficiency,cure rate,scale score and adverse reactions for treatment of schizophrenia between ziprasidone and olanzapine were evaluated．ResultsThere were no differences in efficiency,cure rate,scale score for treatment of schizophrenia between ziprasidone and olanzapine．The adverse reactions of ziprasidone were mainly insomnia,extrapyramidal symptoms,abnormal electrocardiogram;and those of olanzapine were mainly lethargy,weight gain,increased appetite,increased blood sugar;the differences were statistically significant．ConclusionZiprasidone and olanzapine both are effective drugs for schizophrenia with a similar efficacy and different adverse reactions．

Schizophrenia Ziprasidone Olanzapine Efficacy Safety Meta analysis

2013-10-23）

（本文編輯：胥昀）

浙江省醫(yī)學會臨床科研基金項目（2013ZYC-B1）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院藥劑科