藥用凝膠劑的研究進(jìn)展

馬維娜，谷福根

0 引言

藥用凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。作為一種新劑型，藥用凝膠劑已成為近年來制劑領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，且在臨床使用中也逐漸凸顯出其優(yōu)勢(shì)。本文就藥用凝膠劑的特點(diǎn)與分類、處方組成與優(yōu)化、質(zhì)量評(píng)價(jià)、皮膚黏膜毒性及刺激性評(píng)價(jià)、臨床應(yīng)用及上市產(chǎn)品情況等進(jìn)行介紹，旨在為該制劑的研發(fā)與臨床應(yīng)用提供重要參考依據(jù)。

1 凝膠劑的特點(diǎn)及分類

凝膠劑具有生物相容性好、吸收起效快、生物利用度高、制備工藝簡單、穩(wěn)定性好、質(zhì)地均勻、涂展性好、易于使用、不污染衣物、外形美觀等特點(diǎn)。部分凝膠劑還具有緩釋、控釋作用[1]。根據(jù)用藥后產(chǎn)生吸收作用或局部作用，凝膠劑可分為全身用和局部用凝膠劑；按使用部位可分為皮膚用、口腔用、眼用、鼻用、陰道用、直腸用凝膠劑[2]；按藥物分散狀態(tài)可分為溶液型、混懸型、乳狀液型凝膠劑。混懸型凝膠劑可有觸變性，靜止時(shí)形成半固體，而攪拌或振搖時(shí)成為液體。

2 處方組成及優(yōu)化

凝膠劑能否發(fā)揮最大的療效，除了藥物本身的理化性質(zhì)外，處方的組成與配比也十分重要。除了主藥以外，凝膠劑的基本處方組成主要為凝膠基質(zhì)、吸收促進(jìn)劑，此外，還需加入pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑等。此外，處方組成確定后，需要對(duì)各組成的用量進(jìn)行優(yōu)化，篩選出最佳配方，才可以制備出穩(wěn)定性更好、療效更高的凝膠。

2.1 常用基質(zhì)

2.1.1 卡波姆(Carbomer) 卡波姆是一種全合成聚丙烯酸化合物，其結(jié)構(gòu)中含有大量羧基，具有一定酸性，可形成生物黏附性很強(qiáng)的凝膠基質(zhì)，該過程在低溫條件下就可以進(jìn)行[3]。在制備凝膠過程中，常需要加入堿中和。無機(jī)堿中和劑有氫氧化鈉和氫氧化鉀；有機(jī)堿可選擇三乙醇胺、乙二胺、月桂胺等[4]。例如，宋洪濤等[5]選擇卡波姆940為基質(zhì)制備復(fù)方酮康唑凝膠劑，將卡波姆20 g加入適量純化水，充分溶脹；取HP-β-CD 200 g，水中溶解；酮康唑10 g，加入適量無水乙醇，在攪拌條件下逐滴加入1 mol/L鹽酸至完全溶解，在35 ℃、800 r/min的條件下，將上述藥物溶液逐滴加入到HP-β-CD溶液中(約15 min)，將硫代硫酸鈉10 g加入到溶液中，并將溶液pH值調(diào)至4以上，另取甘油100 g和PEG400 50 g混勻，將丙酸氯倍他索0.25 g溶解于此溶液中；包合完全后，將丙酸氯倍他索加入包合液，攪勻；將該混合液和硫酸新霉素水溶液加入卡波姆溶液，充分?jǐn)嚢瑁詈笥萌掖及氛{(diào)pH值為5.5，加水至1 000 g。結(jié)果所制備凝膠劑外觀透明，均勻細(xì)膩，易于涂展，穩(wěn)定性良好。

2.1.2 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) CMC-Na是一種具有粘合、助懸、增稠、乳化、緩釋作用的纖維素衍生物[6]。吳雪梅等[7]制備了奧沙普秦(OXP)凝膠劑。處方：OXP 1 g，CMC-Na適量，PEG-400 20 mL，乙醇20 mL，甘油10 mL，0.1 mol/L氫氧化鈉溶液加至100 g。制備方法：取處方量的甘油、乙醇、PEG-400、OXP，加入適量的氫氧化鈉溶液，攪拌，使OXP溶解，攪勻。再取CMC-Na撒在液體表面，使之溶脹攪勻，再用氫氧化鈉溶液加至100 g，攪勻即得OXP凝膠劑。所制凝膠劑黏度適中，穩(wěn)定性良好。

2.1.3 其他高分子聚合物 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、HPMC、甲殼素及其衍生物等聚合物均可作為凝膠基質(zhì)應(yīng)用于外用凝膠的研制[8-9]。微乳液凝膠是將微乳液加入到凝膠基質(zhì)(天然高分子聚合物、纖維素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料)中，這種凝膠不會(huì)因長期貯存而導(dǎo)致表面活性劑濃度升高，產(chǎn)生皮膚刺激性，更適宜作為經(jīng)皮給藥載體。Basu等[10]在制備鹽酸文拉法辛鼻用凝膠劑時(shí)，以5%海藻酸鈉為基質(zhì)制備的鼻用凝膠劑的控釋時(shí)間可長達(dá)12 h。

2.2 吸收促進(jìn)劑 皮膚的屏障作用是影響藥物發(fā)揮療效的關(guān)鍵因素，在凝膠劑處方中加入吸收促進(jìn)劑，可促進(jìn)藥物滲透，從而提高藥物的吸收率。常見的吸收促進(jìn)劑有月桂氮卓酮、薄荷腦、β-環(huán)糊精衍生物等。Fang等[11]研究了丁卡因凝膠劑中乙醇和薄荷腦對(duì)藥物滲透性的影響，分別制備了4種不同處方的藥物凝膠，即不含乙醇、含5%薄荷腦、含70%乙醇、含5%薄荷腦+70%乙醇，采用Franz擴(kuò)散池研究藥物經(jīng)小鼠皮膚滲透性，采用von Frey試驗(yàn)評(píng)價(jià)小鼠體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用，并進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，評(píng)價(jià)制劑對(duì)人志愿者疼痛的療效。結(jié)果顯示，含5%薄荷腦+70%乙醇的凝膠劑的麻醉起效時(shí)間最短，麻醉時(shí)間最長，麻醉效果最強(qiáng)，其不僅促進(jìn)藥物的經(jīng)皮滲透性，還提高了丁卡因的鎮(zhèn)痛效果。趙泉等[12]制備了阿替洛爾(ATN)鼻用凝膠，以卡波姆941為基質(zhì)、二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD)與聚山梨酯80為吸收促進(jìn)劑、丙二醇為保濕劑，研究發(fā)現(xiàn)，在諸多因素中，DM-β-CD對(duì)釋藥量的影響最大。

2.3 處方優(yōu)化

2.3.1 正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)法 正交試驗(yàn)通過將各因素與不同水平間的組合，減少了試驗(yàn)的次數(shù)，以其高效的特點(diǎn)而被用作制劑處方篩選的重要試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。劉銘佩等[13]采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化復(fù)方環(huán)丙沙星凝膠處方，選取鹽酸環(huán)丙沙星、卡波姆940、甘油、三乙醇胺的處方用量作為影響因素，以凝膠的穩(wěn)定性為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用四因素三水平正交試驗(yàn)，篩選出處方最佳配比：鹽酸環(huán)丙沙星0.3%，鹽酸達(dá)克羅寧1%，地塞米松磷酸鈉0.1%，馬來酸氯苯那敏0.25%，薄荷腦2%，卡波姆940 1%，氮酮1%，甘油7.5%，三乙醇胺2.0%，吐溫80 0.2%，羥苯乙酯0.3%，蒸餾水加至100%。

2.3.2 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)法 均勻設(shè)計(jì)是通過回歸方程來分析并預(yù)測，并在預(yù)測后用試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證制劑的最佳處方與制備工藝條件[14]。郭咸希等[15]采用均勻設(shè)計(jì)篩選尼美舒利脂質(zhì)體凝膠劑的最佳處方，選取類脂/藥物質(zhì)量比、pH、溫度、水化時(shí)間作為影響因素，每個(gè)因素取6個(gè)水平，采用均勻設(shè)計(jì)表(U64)安排試驗(yàn)，最后篩選出最佳處方及制備工藝：取卵磷脂480 mg、膽固醇240 mg、維生素E 12 mg，置于茄形瓶中，加入氯仿20 mL溶解，另將尼美舒利30 mg溶解于10 mL甲醇中，與前述溶液混合均勻，于50 ℃水浴中用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸發(fā)至形成薄膜，然后加入10 mL磷酸鹽緩沖液(pH=6.5)，振搖15 min，將膜全部洗下，再于25 ℃水浴中旋轉(zhuǎn)水化30 min，即得。

3 凝膠劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.1 一般質(zhì)量項(xiàng)目檢查 通常包括外觀、藥物含量、涂展性、物理及化學(xué)穩(wěn)定性等指標(biāo)。例如，余國祥等[16]制備了呋麻鼻用凝膠并考察了其體外質(zhì)量。首先按照《中國藥典》2010年版二部中有關(guān)凝膠劑項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目，考察了藥物凝膠的基本性質(zhì)，同時(shí)也進(jìn)行包括耐熱耐低溫試驗(yàn)、離心試驗(yàn)、光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、留樣觀察等穩(wěn)定性研究。最后采用高效液相色譜法(HPLC)測定了主藥呋喃西林和鹽酸麻黃堿的含量。

3.2 體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià) 藥物制成凝膠劑后，通常需完成動(dòng)物或人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究，以評(píng)價(jià)其體內(nèi)吸收情況及臨床療效。例如，王曉輝等[17]制備了以泊洛沙姆為基質(zhì)的撲熱息痛溫度敏感直腸凝膠，并以家兔進(jìn)行了體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究。將12只家兔隨機(jī)分成4組，以30 mg/kg的劑量分別直腸給予撲熱息痛溫度敏感凝膠劑、S-40酯栓劑、普通栓劑、普通凝膠劑，于不同時(shí)間靜脈取血，采用HPLC法測定血藥濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，撲熱息痛溫度敏感凝膠的Cmax及AUC均高于其他3種制劑(P<0.05)。劉志東等[18]采用微滲析技術(shù)完成依諾沙星眼用緩釋凝膠劑在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。在家兔眼內(nèi)植入微滲析探針，以依諾沙星滴眼液作為對(duì)照，局部給予藥物凝膠劑后，測得其峰濃度為對(duì)照組的3.9倍以上，AUC為對(duì)照組的3.8倍以上，相對(duì)生物利用度為389.6%。Bhangdia等[19]觀察甲硝唑凝膠與甲硝唑溶液對(duì)糞腸球菌膿腫乳磨牙的療效。將20例原發(fā)性下頜第二磨牙分叉膿腫患者隨機(jī)分成2組，分別給予3%甲硝唑凝膠、0.5%甲硝唑溶液，結(jié)果表明，甲硝唑凝膠組平均菌落形成單位總體減少96.39%，明顯優(yōu)于藥物溶液組(P<0.01)。

4 皮膚黏膜毒性、刺激性考察

毒性及刺激性評(píng)價(jià)是凝膠劑研制中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)之一。董芙蓉等[20-21]制備了芷冰鼻腔原位凝膠，并對(duì)其鼻黏膜纖毛毒性進(jìn)行了考察。采用在體蟾蜍上顎黏膜纖毛為模型，以生理鹽水為陰性對(duì)照，記錄給藥后纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間，計(jì)算凝膠劑纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間相對(duì)百分率。結(jié)果顯示，藥物凝膠作用30、60 min時(shí)，纖毛持續(xù)運(yùn)動(dòng)的相對(duì)百分率分別為96.6%、95.8%，表明其對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)基本無影響。張青青等[22]考察了壯藥香花護(hù)乳凝膠劑對(duì)皮膚的刺激性。將該凝膠劑涂于家兔背部完整及破損去毛皮膚，以空白基質(zhì)為對(duì)照進(jìn)行單次及多次皮膚刺激性試驗(yàn)。結(jié)果涂藥部位皮膚無紅斑、皮膚粗糙等刺激反應(yīng)，表明其對(duì)皮膚無明顯刺激性，安全性良好。Patel等[23]優(yōu)化了丙酸氯倍他索微乳凝膠的處方，并考察了該微乳凝膠的皮膚刺激性，使用電子顯微鏡對(duì)皮膚組織進(jìn)行觀察與掃描。研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化后微乳凝膠對(duì)皮膚的刺激性遠(yuǎn)小于市售其他基質(zhì)的外用制劑，且藥物的經(jīng)皮滲透性增強(qiáng)。

5 臨床應(yīng)用

5.1 鼻用凝膠劑 人體鼻腔黏膜表面積大，血管與毛細(xì)淋巴管豐富。一些藥物經(jīng)鼻腔給藥后迅速吸收起效，可避免肝臟首過效應(yīng)，同時(shí)更適合脂溶性較高的藥物的吸收[24]。鼻用凝膠劑在鼻黏膜停留時(shí)間較其他鼻用制劑長，生物利用度較高。馬萍等[25]研制了復(fù)方氯麻鼻用凝膠劑(瑞利敏)，處方：氯雷他定、麻黃堿、卡波姆934P及羥苯乙酯。將54例變應(yīng)性鼻炎患者隨機(jī)分為2組，研究組28例給予瑞利敏，對(duì)照組26例給予呋麻液，治療2周。以噴嚏、流涕、鼻塞的癥狀及體征消失作為療效指標(biāo)，結(jié)果瑞利敏組的療效優(yōu)于對(duì)照藥組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。習(xí)丹等[26]制備了復(fù)方莫昔沙星凝膠滴鼻液，處方：鹽酸莫昔沙星、鹽酸麻黃堿、氯化鈉、甲基纖維素、2.5%硼砂溶液等。選取112例鼻炎患者，結(jié)果顯示，痊愈88例，有效19例，總有效率為95.9%。

5.2 眼用凝膠劑 傳統(tǒng)眼用制劑為滴眼液、眼膏、眼部注射劑等，因淚液及眨眼等保護(hù)機(jī)制會(huì)沖走部分藥物，故需多次給藥來維持藥物濃度[27]。眼用凝膠劑具有較高黏度，可延長藥物眼內(nèi)滯留時(shí)間，減少藥物流失，從而提高生物利用度。曹春英等[28]制備了更昔洛韋眼用凝膠，處方：更昔洛韋、卡波姆940NF、甘油、氯化鈉、羥苯乙酯等。楊熙等[29]觀察該眼用凝膠治療單純皰疹性角膜炎(HSK)的臨床效果。選取62例HSK患者，治療組32例給予更昔洛韋眼用凝膠，對(duì)照組30例采用藥物滴眼液，治療14 d。治療組總有效率高于對(duì)照組(96.9%vs.86.7%，P<0.05)。Faraldi等[30]制備了含0.15%透明質(zhì)酸鈉、1%黃原膠及0.3%奈替米星的眼用凝膠，并以2～3 d的閉塞補(bǔ)丁加用5 d 0.3%奈替米星眼藥膏作為對(duì)照，觀察藥物制劑對(duì)外傷性角膜擦傷的臨床療效。結(jié)果顯示，該藥物凝膠劑可減少閉塞補(bǔ)丁的時(shí)間長度。

5.3 皮膚用凝膠 外用制劑，如軟膏劑、乳膏劑、酊劑等，易帶來涂抹不勻、污染衣服、藥物吸收遲緩等問題。外用凝膠劑無油膩感、易于涂抹、釋藥快，更適宜外用。李勁鴻[31]以中藥銀杏葉類提取物(EGB)為主藥，制備了復(fù)方銀杏凝膠劑。處方組成：EGB、人參皂苷、卡波姆940、氮酮、甘油、丙二醇、三乙醇胺、尼泊金乙酯、乙醇等。選取140例痤瘡患者，治療組100例給予EGB凝膠劑，對(duì)照組40例給予凈螨痤瘡膏，治療40 d。結(jié)果治療組總有效率高于對(duì)照組(95.0%vs.77.5%，P<0.05)。張灼銳等[32]制備鹽酸特比萘芬凝膠劑，處方：特比萘芬、卡波姆、PEG400、丙二醇、吐溫80、EDTA-2Na、乙醇、異噻唑啉酮、三乙醇胺等，選取122例體、手癬患者進(jìn)行臨床研究。研究組給予1%鹽酸特比萘芬凝膠，對(duì)照組給予1%鹽酸特比萘芬乳膏，治療1周。結(jié)果藥物凝膠劑對(duì)各種癬的治愈率均高于乳膏劑組。

5.4 陰道用凝膠 陰道屬于腔道給藥，陰道用凝膠可維持局部pH值在正常范圍，且多為親水性凝膠，有利于藥物吸收。應(yīng)用于陰道的水凝膠輔料主要是黏著性聚合物，如聚丙烯酸類陽離子聚合物(如殼聚糖)、聚尿烷等[33]。于虹[34]以苦參總堿為主藥、羧甲基纖維素鈉為基質(zhì)、甘油為保濕劑與促滲劑，制備了苦參凝膠劑，并進(jìn)行臨床療效觀察。選取180例陰道炎患者，以甲硝唑泡騰片作為對(duì)照藥，比較二者治療滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎及混合型陰道炎的療效差異。治療組與對(duì)照組的細(xì)菌性陰道炎的治愈率分別為91.3%和66.7%，混合性陰道炎的治愈率分別為92.7%和63.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；滴蟲性陰道炎的治愈率分別為92.3%和90.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

5.5 直腸凝膠劑 凝膠劑具有生物黏附性，使藥物不易流失，提高了藥物的生物利用度，且更易于從肛門給藥，大大減少了給藥時(shí)的異物感，從而提高患者順應(yīng)性。小兒哮喘直腸凝膠劑由麻黃、前胡、制半夏、旋覆梗、平地木、蒲公英、大青葉、金銀花等組成。馮怡等[35]對(duì)該制劑的輔料及促滲劑進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，以5%丙烯酸樹脂為凝膠基質(zhì)，1.5%氮酮與1.5%油酸作為混合促滲劑制備的凝膠最優(yōu)。姜之炎[36]考察了兒童哮喘直腸凝膠劑對(duì)小兒哮喘的療效，選取30例哮喘發(fā)作期的患兒，給予直腸凝膠劑治療。結(jié)果顯示，臨床控制5例，顯效8例，有效13例，總有效率為86.67%。

5.6 口腔凝膠 口腔用藥需要載藥量大、快速起效且在口腔滯留時(shí)間較長的制劑，而口腔用凝膠可滿足上述要求。郭玉峰等[37]制備了替硝唑口腔凝膠劑并進(jìn)行療效觀察。處方：替硝唑、聚乙烯醇-124、丙二醇、氮酮、乙醇等。選取165例各種牙病患者，隨機(jī)分為2組，治療組85例給予替硝唑口腔凝膠，對(duì)照組80例給予冰硼散，4 d為1個(gè)療程。結(jié)果顯示，替硝唑口腔凝膠、冰硼散的總有效率分別為98.8%、97.5%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但口腔凝膠組的顯效率高于對(duì)照組(96.5%vs.75.0%，P<0.01)。侯振偉等[38]制備了布洛芬牙用緩釋凝膠并觀察其療效。處方：布洛芬、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、N-甲基-2-吡咯烷酮。選取慢性牙周炎患者30例，給予布洛芬緩釋凝膠治療，分別于治療前及治療后2周、4周評(píng)價(jià)療效，結(jié)果各項(xiàng)臨床指標(biāo)均有顯著性改善。

6 結(jié)語

盡管藥用凝膠劑具有許多優(yōu)點(diǎn)，但由于載藥量及藥物滲透能力的限制，目前凝膠劑主要用做外用制劑，用于局部治療，而用于全身性治療的藥物凝膠劑產(chǎn)品數(shù)量較少。此外，現(xiàn)有凝膠劑基質(zhì)材料數(shù)量非常有限，可選擇范圍小，導(dǎo)致至今仍無具有長效緩釋等特殊性能的凝膠劑產(chǎn)品上市。因此，對(duì)藥用凝膠劑研究工作的廣度與深度亟待進(jìn)一步加強(qiáng)。隨著對(duì)凝膠劑基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究的不斷深入，期待更多的藥用凝膠劑產(chǎn)品研發(fā)成功，更好地服務(wù)于廣大患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王朝,黃繩武.凝膠劑研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,29(2):223-228.

[2] 王曙東,劉文雅.凝膠劑的研究進(jìn)展及應(yīng)用概況[J].中國藥業(yè),2010,19(21):1-4.

[3] Bonacucina G,Martelli S,Palmieri GF.Rheological,mucoadhesive and release properties of Carbopol gels in hydrophilic cosolvents[J].Int J Pharm,2004,282(1-2):115-130.

[4] 郭紅葉,閆小平,伊博文,等.新型輔料卡波姆在凝膠劑中應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(17):371-374.

[5] 宋洪濤,張倩,康魯平,等.復(fù)方酮康唑凝膠劑的制備[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,27(1):106-108.

[6] 張寧,徐艷明,任燕東,等.外用凝膠劑研究進(jìn)展[J].黑龍江醫(yī)藥,2010,23(1):92-93.

[7] 吳雪梅,黃顯,王蘊(yùn),等.奧沙普秦凝膠劑的制備及處方篩選[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,27(3):355-358.

[8] Tanodekaew S,Prasitsilp M,Swasdison S,et al.Preparation of acrylic grafted chitin for wound dressing application[J].Biomaterials,2004,25(7-8):1453-1460.

[9] Khan S,Patil K,Bobade N,et al.Formulation of intranasal mucoadhesive temperature-mediated in situ gel containing ropinirole and evaluation of brain targeting efficiency in rats[J].J Drug Target,2010,18(3):223-234.

[10]Basu S,Maity S.Preparation and characterisation of mucoadhesive nasal gel of venlafaxine hydrochloride for treatment of anxiety disorders[J].Indian J Pharm Sci,2012,74(5):428-433.

[11]Fang C,Liu Y,Ye X,et al.Synergistically enhanced transdermal permeation and topical analgesia of tetracaine gel containing menthol and ethanol in experimental and clinical studies[J].Eur J Pharm,2008,68(3):735-740.

[12]趙泉,楊玉偉,鄧樹海,等.阿替洛爾鼻用凝膠劑的處方篩選[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(1):27-29.

[13]劉佩銘,李芳,焦海勝,等.正交試驗(yàn)優(yōu)選復(fù)方環(huán)丙沙星凝膠基質(zhì)組成及制備工藝[J].中國藥房,2005,16(19):1456-1457.

[14]邱穎,朱玲,孫曉英.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法與正交設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)的比較及其在藥劑研究中的應(yīng)用[J].海峽藥學(xué),2011,23(2):18-20.

[15]郭咸希,何楊虎,何文,等.尼美舒利脂質(zhì)體凝膠的研制及體外經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)考察[J].中國藥學(xué)雜志,2008,43(1):35-39.

[16]余國祥,雷群忠,軟麗萍.呋麻鼻用凝膠劑的質(zhì)量控制[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2006,22(4):304-307.

[17]王曉輝,袁園,張莉,等.撲熱息痛溫度敏感凝膠家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志,2012,7(12):1124-1127.

[18]劉志東,李佳瑋,張立波,等.微滲析技術(shù)研究依諾沙星眼用緩釋凝膠劑兔眼內(nèi)藥動(dòng)學(xué)[J].中國新藥雜志,2005,14(7):867-869.

[19]Bhangdia MB,Nandlal B,Vijaykumar GS,et al.Clinical evaluation of sustained-release metronidazole gel versus metronidazole solution as an intranasal medicament in abscessed primary molars[J].Eur Arch Paediatr Dent,2014,15(1):19-26.

[20]董芙蓉.芷冰鼻用pH敏感型原位凝膠的制備及相關(guān)研究[D].廣東:南方醫(yī)科大學(xué),2008.

[21]董芙蓉,劉莉,朱紅霞,等.芷冰鼻腔原位凝膠劑的藥效學(xué)及鼻纖毛毒性研究[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(16):239-241.

[22]張青青,余勝民,黃琳蕓,等.壯藥香花護(hù)乳凝膠劑皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2012,24(2):300-301.

[23]Patel HK,Barot BS,Parejiya PB,et al.Topical delivery of clobetasol propionate loaded microemulsion based gel for effective treatment of vitiligo:Ex vivo permeation and skin irritation studies[J].Colloids Surfaces B-Biointerfaces,2013,102(1):86-94.

[24]曾萍萍,付文洋.鼻腔給藥的中藥制劑最新研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(14):65-66.

[25]馬萍,劉麗宏,張敏燕,等.瑞利敏凝膠噴鼻劑的制備和臨床應(yīng)用[J].中國藥業(yè),2006,15(3):44-46.

[26]習(xí)丹,張瑛,趙寶玲.復(fù)方莫昔沙星凝膠滴鼻液的制備及臨床應(yīng)用[J].江西醫(yī)藥,2009,44(5):496-497.

[27]Kearns VR,Williams RL.Drug delivery systems for the eye[J].Expert Rev Med Devices,2009,6(3):277-290.

[28]曹春英,趙雪麗.更昔洛韋眼用凝膠的制備及其質(zhì)量控制[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(21):36-37.

[29]楊熙,王班偉,葉親穎,等.更昔洛韋眼用凝膠劑治療單純皰疹病毒性角膜炎32例療效觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,26(6):628-629.

[30]Faraldi F,Papa V,Santoro D,et al.A new eye gel containing sodium hyaluronate and xanthan gum for the manegement of post-traumatic corneal abrasions[J].Clin Ophthalmol,2012,6:727-731.

[31]李勁鴻.復(fù)方銀杏凝膠劑的研制及臨床應(yīng)用[J].中國藥師,2006,9(10):917-918.

[32]張灼銳,蔡懌,李騰蛟.鹽酸特比奈芬凝膠的研制及臨床療效觀察[J].中外醫(yī)療,2009,28(19):105.

[33]王俏,陳國神.陰道給藥制劑的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2005,22(1):34-37.

[34]于虹.苦參凝膠的制備及臨床應(yīng)用[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,33(1):179.

[35]馮怡,史芝英,徐蓮英.中藥復(fù)方直腸給藥制劑直腸吸收方法研究[J].中國中藥雜志,2001,26(6):394-396.

[36]姜之言.兒童哮喘直腸凝膠劑治療哮喘30例[J].上海中醫(yī)藥雜志,2001,35(5):29-30.

[37]郭玉峰,趙民生,曹秀虹.替硝唑口腔凝膠劑的制備及臨床應(yīng)用[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2005,23(4):211-212.

[38]侯振偉,白鶴翔,張風(fēng)華.布洛芬緩釋凝膠治療慢性牙周炎的臨床研究[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(5):741-743.