薄膜包衣技術(shù)在中藥緩控釋制劑中的應(yīng)用概況

張姚飛，楊正兵，龍 永，譚安軍

（重慶市永川區(qū)中醫(yī)院，重慶402160）

1 薄膜包衣技術(shù)

利用多種化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)的惰性高分子化合物的物理性質(zhì)差異及其分子排列和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在不改變化學(xué)性質(zhì)的前提下，活化這類分子的特定基團(tuán)，激活表面活性，改變原來單個(gè)物質(zhì)的分子排列，形成新的成膜混合物，這種混合物稱為薄膜包衣粉。薄膜包衣技術(shù)就是將薄膜包衣粉中加入溶媒，形成分散均勻的混合物，經(jīng)噴膜包衣，形成數(shù)微米厚的塑性薄膜，將其包裹于加工物上的工藝過程。其工作原理是藥片在包衣機(jī)中運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，將包衣溶液或混懸液極細(xì)小的液滴噴射到片心的外表，通過接觸、鋪展及液滴間的相互結(jié)合，在片心表面形成一層衣膜，在這一過程中溶劑及片心之間發(fā)生兩種作用，即溶劑對片心的滲透作用和溶劑的揮發(fā)作用。當(dāng)溶劑的蒸發(fā)量恒定，且與溶劑噴入量相等時(shí)，包衣的過程達(dá)到平衡［1］。

傳統(tǒng)的口服包衣片劑大部分是糖衣片，其主要輔料成分是滑石粉，使用滑石粉的糖衣片重量增大50%～100%。20世紀(jì)50年代美國生產(chǎn)出第一個(gè)薄膜包衣片。目前，國外生產(chǎn)的西藥95%以上都采用薄膜包衣技術(shù)。相對于糖衣片，薄膜包衣片的優(yōu)點(diǎn)是：①包衣時(shí)間短，一般僅需2～3h，包糖衣則一般需10～16h；②包同樣的素片，糖衣片要比薄膜衣片重10倍以上；③衣片堅(jiān)固，不易開裂；④衣層較薄，不遮蓋片心刻字；⑤可以通過調(diào)整包衣粉配方，減少包衣對產(chǎn)品崩解度、溶出度的影響；⑥表面平整光潔，外形美觀；⑦可以使用乙醇等非水溶劑。此外，對服藥有特殊要求的藥物，包薄膜衣后可減少藥物對身體的損害，如非甾體抗炎藥、磷酸氫鹽、四環(huán)素、鐵鹽、緩釋鉀、奎尼丁等藥物卡在食道中分解會引起食道炎，薄膜包衣減少了片劑卡于食道的幾率，而且薄膜包衣不會在食道分解，避免形成黏膜潰瘍，有助于預(yù)防食道炎。20世紀(jì)90年代中期，國內(nèi)薄膜包衣技術(shù)得以廣泛推廣，特別是在中成藥片劑生產(chǎn)方面的應(yīng)用，大大提升了我國中成藥制劑工業(yè)生產(chǎn)水平和中成藥片劑質(zhì)量。近年我國出現(xiàn)許多薄膜包衣粉生產(chǎn)企業(yè)，能生產(chǎn)各種類型的薄膜包衣粉，行業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)與國際先進(jìn)水平的差距逐漸縮小，國產(chǎn)產(chǎn)品已完全能取代進(jìn)口產(chǎn)品，而且我國生產(chǎn)的薄膜包衣粉已大量供應(yīng)出口［2-4］。

2 中藥緩控釋制劑的劑型

微囊化技術(shù)：藥物通過微囊化制成含藥微?；蚣{米粒，除了可達(dá)到緩釋的目的外，還具有靶向作用，因而被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤制劑中。

片劑：根據(jù)緩釋機(jī)理的不同，可以分為膜緩控釋片、口腔片、包衣片、滲透泵片、骨架片、胃內(nèi)滯留片、生物黏附片等等。

緩釋膠囊：是中藥緩釋制劑常選用的劑型，緩釋作用源于膠囊劑的內(nèi)容物。

近年來，緩控釋制劑有了很大的發(fā)展，臨床上常用的有緩控釋片、膠囊、膜、微囊、微丸、乳劑等。故采用薄膜包衣技術(shù)的中藥緩控釋制劑中主要應(yīng)用于片劑（特別是包衣片）、微丸以及由微丸裝的膠囊等。

3 薄膜包衣在中藥緩控釋微丸的應(yīng)用

微丸［5］作為藥物的一種多劑量劑型（multi-unit dosage forms），在緩、控釋制劑中的應(yīng)用備受矚目。作為劑量分散型制劑，與單劑量相比，具有許多優(yōu)點(diǎn)。首先，微丸受食物輸送節(jié)律的影響很小，藥物吸收均勻而有規(guī)則，可以提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，提高生物利用度。其次，緩釋微丸使藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間延長，血藥濃度波動減小，不良反應(yīng)發(fā)生率降低。再次，由于緩釋或控釋微丸的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，因此釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更佳。最后，微丸可改善藥物的穩(wěn)定性，如防止多種藥物間的配伍禁忌，減緩藥物的降解速度等。

宋洪濤等［6］分別采用以HPMC，Eudragit L-30D-55，Eudragit L100/S100為包衣材料制備pH依賴型梯度釋藥微丸，以冰片和人參總皂苷為檢測指標(biāo)，考察麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸的體外釋放度。結(jié)果在模擬人體胃腸道pH變化條件下進(jìn)行釋放度實(shí)驗(yàn)中，冰片和人參總皂苷釋放度的f2值為79.6。證明了脂溶性成分冰片和水溶性成分人參總皂苷在緩釋的同時(shí)基本上達(dá)到了同步釋放。

時(shí)軍等［7］采用GPCG-1型流化床包衣設(shè)備和乙基纖維素水分散體對苦參總堿液投入包衣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)包衣微丸外觀光潔，成膜均勻，體外釋放符合零級動力學(xué)方程。

現(xiàn)階段薄膜包衣用于中藥微丸或顆粒，主要在提高藥物的抗氧、抗?jié)裥?，增加藥物穩(wěn)定性等方面。孫敏等［8］采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，篩選出黃藤素微丸的最佳制備工藝，即蒸餾水用量215g/1000粒、滾圓速度32Hz、微晶纖維素用量33%，成功地制備了黃藤素微丸。結(jié)果包衣增重4%，黃藤素微丸經(jīng)薄膜包衣后，增強(qiáng)了微丸的抗?jié)裥浴?/p>

黃慶德等［9］為解決克癃膠囊吸濕問題時(shí)，以克癃膠囊中藥顆粒吸濕率為指標(biāo)，對影響克癃膠囊中藥顆粒薄膜包衣的因素進(jìn)行考察。結(jié)果以歐巴代（AMB型）為包衣材料，進(jìn)液速度45～50mL/min，噴霧壓力0.3MPa，蒸汽壓力0.5MPa，物料溫度55℃～50℃，進(jìn)風(fēng)溫度78℃～68℃，出風(fēng)溫度40℃～35℃為包衣條件所制得的克癃膠囊對防吸濕有較好效果。

4 薄膜包衣在中藥緩控釋膠囊的應(yīng)用

中藥緩控釋膠囊主要是將中藥緩控釋微丸裝入膠囊制得。潘琦等［10］制備左金緩釋膠囊時(shí)根據(jù)左金丸處方，將黃連和吳茱萸提取物制成素丸后，用5%乙基纖維素包衣液進(jìn)行包衣，得左金緩釋微丸，填充入硬膠囊內(nèi)得緩釋膠囊。結(jié)果緩釋膠囊體外緩釋特征明顯平穩(wěn)，持續(xù)釋藥達(dá)12h以上，達(dá)到了預(yù)期的緩釋效果。

方芳等［11］用乙基纖維素等輔料包衣材料，以PEG1000為致孔劑，經(jīng)薄膜包衣制備毛冬青緩釋微丸膠囊，并以體外釋放度試驗(yàn)來評價(jià)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)表明體外釋藥符合Higuchi方程，Q=18.415t+29.649（r=0.9874）。毛冬青緩釋微丸具有較好的釋藥性能，為一種較理想的口服緩釋劑型。

5 薄膜包衣在中藥緩控釋片劑的應(yīng)用

片劑通過薄膜包衣技術(shù)制備成緩控釋制劑，其主要原理為通過包衣控制藥物的擴(kuò)散釋放。包衣材料有醋酸纖維素、聚丙烯酸酯、EC、PVA等：隨著包衣技術(shù)的發(fā)展。水分散體型包衣材料和品種不斷增多，如聚丙烯樹脂水分散體、EC水分散體、醋酸纖維素膠乳等，作為阻滯劑而延長水溶性藥物的溶解一釋放過程。將片劑用包衣阻滯材料包衣，是一種常用的制備緩釋制劑的一種方法。在包衣時(shí)，還可一部分包衣，一部分不包衣或包厚度不等的衣層，不包衣部分起速釋作用，包衣部分起緩釋作用［2］。

周松等［12］采用骨架片和膜包衣法，選用HPMC、EC、PEG6000）、EudragitRS PO、EudragitL100-55和鄰苯二甲酸二丁酯作為包衣液，制備鹽酸偽麻黃堿緩釋片。結(jié)果通過體外釋放度的測定發(fā)現(xiàn)在不同的輔料以及包衣液的條件下，鹽酸偽麻黃堿片體外都具有緩釋作用。

劉欣等［13］利用丙烯酸樹脂水分散體包衣技術(shù)制備pH敏感-時(shí)間控釋型鹽酸小檗堿結(jié)腸定位包衣片，采用滾轉(zhuǎn)包衣機(jī)多層薄膜包衣技術(shù)，以羥丙甲纖維素HPMC作為隔離層，pH敏感型丙烯酸樹脂EudragitL30D-55與Eudragit S100混合包衣液作為腸溶層，滲透型丙烯酸樹脂Eudragit RL30D和Eudragit RS30D混合液作為緩釋層，以檸檬酸三乙酯作為增塑劑，滑石粉作為抗粘劑。通過正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方優(yōu)化，研究包衣片在模擬人體胃腸道環(huán)境中的釋藥速率。結(jié)果篩選出的最佳包衣處方為隔離層增重1.2%、腸溶層組成Eudragit L30D-55、S100（1∶5），包衣增重4%，緩釋層組成（1∶1），包衣增重2%。包衣片在0.1moL/L鹽酸溶液中2h無藥物釋放，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中3h藥物釋放低于10%，在pH7.8的磷酸鹽緩沖液中呈緩慢釋放，12h內(nèi)藥物釋放量在70%左右，累積釋藥百分率高于標(biāo)示量的80%。說明水分散體包衣技術(shù)制備結(jié)腸定位包衣片工藝合理可行。

6 中藥緩控釋制劑常用的薄膜包衣材料

常用的薄膜包衣材料有纖維素類（如Pharmacoat、Opadry、Aquacoat均為含纖維素的包衣劑）、聚乙二醇（PEG）、聚維酮（PVP）、丙烯酸樹脂。增塑劑有丙二醇、甘油、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等，增塑劑應(yīng)與薄膜衣料有相容性，不易揮發(fā)并且不向片心滲透。溶劑有水、乙醇、甲醇、氯仿等，但有機(jī)溶劑多有生理作用和易燃性且回收麻煩，故實(shí)際操作中常用水作為成膜材料的溶劑。附加成分有滑石粉、硬脂酸鎂、色素等［14］。

目前國內(nèi)常用的薄膜包衣劑是上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司生產(chǎn)的歐巴代（Opadry），是屬于含羥丙甲纖維素（HPMC）的包衣制品。歐巴代由聚合物、增塑劑、著色劑幾部分組成，有胃溶、腸溶、中藥防潮及最后拋光等多種類型。根據(jù)所需顏色和功能通過電腦設(shè)計(jì)，配液、操作簡單，用普通包衣鍋或高效包衣鍋即可進(jìn)行，居于國際領(lǐng)先地位，代表了當(dāng)今薄膜包衣行業(yè)的最高技術(shù)水平。國內(nèi)品牌如天津思露森醫(yī)藥材料科技有限公司生產(chǎn)的Slus薄膜包衣劑，溫州市小倫包衣材料公司生產(chǎn)的藥用包衣薄膜預(yù)混輔料均具備操作方便、快速成漿等優(yōu)點(diǎn)。

羧丙基甲基纖維素（HPMC）為常用于緩釋骨架材料以及薄膜包衣。趙瑞芝等［15］將大黃粗粉的95%乙醇提取物，以HPMC4000和HPMC10000為阻滯劑制成控釋片，以大黃游離蒽醌為指標(biāo)成分測定其體外溶出速度。結(jié)果表明，該制劑可達(dá)到美國藥典對緩釋制劑體外溶出速度的要求。另外小金丹漂浮緩釋制劑也是以HPMC為骨架的緩釋膠囊［16］。

乙基纖維素（EC）是一種無毒、無藥理活性、理想的不溶性載體材料。EC既適用于水溶性藥物，又適用于水不溶性藥物［17］。在緩釋包衣材料中，因具有良好的成膜性和疏水性而成為最常用的輔料之一。EC在不同制劑中具有不同的溶解性，與其他輔料以一定比例混合而產(chǎn)生不同釋藥速率，使藥物形成穩(wěn)定而有效的緩釋體系，保證藥物較長時(shí)間保持有效的血藥濃度，從而保證了藥物的療效。如葛根素緩釋膠囊、復(fù)方右旋麻黃堿控釋片均應(yīng)用了乙基纖維素。其具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，亦適用于多種藥物的微囊化，使其具有緩釋作用。朱海云等［18］以土貝母皂苷為囊心，EC為囊材采用相分離凝聚法制得微囊，用作血管栓塞劑，具有良好的血管栓塞作用和緩釋特性。EC亦較多地用于片劑、丸劑等的緩釋包衣，由于其單獨(dú)包衣時(shí)形成的衣膜性能較差，常與一些水溶性的成膜材料如MC、HPC、HPMC等混合應(yīng)用，以獲得適宜釋藥性能的包衣膜。

丙烯酸樹脂（acrylic acid resin）是類白色或白色的粉末或條狀物［19］。由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯，以一定比例聚合而成的一類高分子化合物，具有安全、穩(wěn)定、惰性以及無刺激等優(yōu)點(diǎn)。它是制劑中廣泛應(yīng)用的高分子材料，為USP/NF收載的品種，中國藥典2010版二部也收載。丙烯酸樹脂可分為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物兩大類。國外產(chǎn)品總稱為Eudragit（優(yōu)特奇），有粉末、顆粒、水分散體和有機(jī)溶液4種形態(tài)，型號有Eudragit E、L、S、RL、RS、NE，以及Eastacryl，Kollicoat等。其中Eudragit RS、RL（滲透型樹脂）和Eudragit NE（胃崩型樹脂）因含有季銨基和酯基，在酸性和堿性環(huán)境中均不發(fā)生解離，故衣膜在水中不溶，但能溶脹形成孔道，水可以滲透進(jìn)入，從而使藥物緩慢釋放。在包衣液中加入水溶性輔料如HPMC、聚烯吡酮（PVP）等可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。

7 討 論

應(yīng)用薄膜包衣技術(shù)已在西藥制劑中已取得了顯著成就，尤其是口服的緩、控釋制劑。中藥制劑特別是中藥復(fù)方制劑，由于其提取物多為膏狀物或無定形粉末，理化性質(zhì)不穩(wěn)定，這給緩、控釋制劑輔料的選擇、處方設(shè)計(jì)及成型工藝增加了難度。另外，中藥復(fù)方制劑有效成分的作用機(jī)制與作用靶點(diǎn)尚未清楚，難以獲取緩、控釋制劑設(shè)計(jì)所需的藥動學(xué)參數(shù)，不能很好地從理論上指導(dǎo)中藥緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)，同時(shí)也難以建立質(zhì)量監(jiān)控的指標(biāo)和方法。中藥緩、控釋制劑作為一種新制劑，有很好的開發(fā)前景，相信薄膜包衣技術(shù)、制劑設(shè)備以及新型優(yōu)質(zhì)的薄膜包衣材料的發(fā)展，中藥緩、控釋制劑的研究會在理論與技術(shù)方面取得突破。

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