熱休克蛋白在惡性腫瘤治療及預(yù)后中的應(yīng)用進(jìn)展

何靜子，魏曉麗，景彩萍

(延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西延安716000)

熱休克蛋白(HSPs)是生物體中普遍存在的高度保守的蛋白質(zhì)，根據(jù)分子量大小分為小分子HSP家族、HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族及大分子HSP家族。研究發(fā)現(xiàn)，超表達(dá)的HSP與腫瘤生長(zhǎng)關(guān)系密切。近幾年研究最多的熱休克蛋白為HSP90、HSP70 和 HSP27?，F(xiàn)就 HSP105、HSP90、HSP27在惡性腫瘤治療和預(yù)后中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 HSP27

研究發(fā)現(xiàn)［1］，小分子熱休克蛋白參與調(diào)控許多細(xì)胞內(nèi)進(jìn)程，其某些突變可導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，與多種先天性疾病的發(fā)生有關(guān)。小分子熱休克蛋白有一個(gè)可變的 N-端和靈活的 C-端，及一個(gè)保守序列區(qū)［2］。在體外，小分子熱休克蛋白可阻止熱誘導(dǎo)引起的蛋白質(zhì)聚集;在體內(nèi)其以高度有序的寡聚體形式存在。小分子熱休克蛋白能與一些有聚集傾向的蛋白共聚集，保護(hù)非天然蛋白質(zhì)重新正確折疊形成不可逆的沉淀［2］，也可調(diào)控蛋白質(zhì)翻譯后的修飾(PTM)。

HSP27是小分子熱休克蛋白家族的成員。目前研究證實(shí)，HSP27的過(guò)表達(dá)與各種致癌因素如抑制凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)及多藥耐藥性有密切關(guān)系［2～5］。HSP27可通過(guò)直接隔離線(xiàn)粒體或阻止線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C從而阻止凋亡小體形成;能加速肌動(dòng)蛋白微絲的修復(fù)，參與細(xì)胞骨架組織的形成和細(xì)胞遷移［6］;可通過(guò)調(diào)節(jié)PEA-15活性促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［7］;還可保護(hù)Akt不被去磷酸化，且確保Akt的天然構(gòu)象和酶活性，維持其穩(wěn)定性，參與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［8］。多項(xiàng)研究證實(shí)，HSP27在一些腫瘤組織中高表達(dá)，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌及前列腺癌等，主要與腫瘤浸潤(rùn)侵襲、化療及放療耐受相關(guān)，其高表達(dá)提示預(yù)后不良［9～13］。如在大腸癌細(xì)胞中，HSP27參與了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其表達(dá)與TNM分期也有關(guān)［11］;有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)HSP27的表達(dá)與前列腺癌患者Gleason評(píng)分、血清PSA水平、腫瘤轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)［12］，可作為判斷前列腺癌惡性程度和靶向治療效果的分子標(biāo)記物。

OGX-427是第二代以HSP27為靶點(diǎn)的藥物，在腫瘤異種移植模型中，OGX-427可抑制HSP27的表達(dá)，能增強(qiáng)與HSP27 RNA的親和力，減少非特異性免疫刺激。目前在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及肺癌治療的I期臨床試驗(yàn)中，已取得較好的效果［2］。

2 HSP90

HSP90是一種高度保守的分子伴侶。HSP90的主要功能是維持細(xì)胞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定，提高細(xì)胞對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的耐受性，從而使細(xì)胞維持正常的生理功能。HSP90可識(shí)別蛋白質(zhì)解折疊之后暴露的疏水面，與其結(jié)合，阻止蛋白質(zhì)凝聚，直至跨膜運(yùn)送。HSP90在腫瘤組織中也發(fā)揮著重要功能，如促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活。研究表明，HSP90在乳腺癌、肺癌、胃癌中表達(dá)升高［14］，其在一些腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)提示預(yù)后不良［15～17］。

研究發(fā)現(xiàn)［18］，抑制HSP90 ATP的酶活性，可干擾HSP90參與的多個(gè)客戶(hù)蛋白的折疊過(guò)程，導(dǎo)致客戶(hù)蛋白不穩(wěn)定，發(fā)生蛋白介導(dǎo)的泛素化修飾，最終通過(guò)蛋白酶體途徑降解。HSP90抑制劑分為天然抑制劑和合成抑制劑，格爾德霉素(GA)是HSP90的天然抑制劑［19］，GA可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 HSP90 N-末端區(qū)域的ATP/ADP結(jié)合位點(diǎn)，抑制底物蛋白與HSP90結(jié)合，導(dǎo)致底物蛋白通過(guò)蛋白酶體—泛素化途徑降解，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用。17-烯丙胺-17-去甲氧基格爾德霉素(17-AAG)是GA的衍生物，其抗腫瘤活性比GA高。根赤殼菌素(RD)也是HSP90的一種天然抑制劑，體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［20］，RD的抗腫瘤活性明顯高于GA，該藥目前尚未進(jìn)入臨床研究，但在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了抗腫瘤活性，且肝臟毒性較小。PU系物是以嘌呤結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的HSP90合成抑制劑，如PU-H71和PU-DZ8。已有研究證實(shí)，PU-H71能抑制淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［21］。目前認(rèn)為，HSP90合成抑制劑的抗腫瘤活性高于HSP90天然抑制劑，且肝臟毒性相對(duì)較小。

3 HSP105

HSP105屬于大分子HSP家族，正常情況下，其在哺乳動(dòng)物其他組織中呈低水平表達(dá)，只在睪丸組織中表達(dá)量高，亦可在腫瘤細(xì)胞中檢出。HSP105在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中也起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，HSP105可通過(guò)p38 MAPK依賴(lài)的線(xiàn)粒體途徑抑制H2O2誘導(dǎo)的HeLa細(xì)胞凋亡［23］。在胰腺癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食管癌、胰島細(xì)胞癌、乳腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胃惡性淋巴瘤和精原細(xì)胞瘤中，均檢測(cè)到 HSP105高表達(dá)。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HSP105的表達(dá)與惡性腫瘤的臨床分期和轉(zhuǎn)移有關(guān)。如在惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移灶和晚期腫瘤中HSP105表達(dá)量更高，為腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，用HSP105的siRNA干擾聯(lián)合化療或熱應(yīng)激療法可誘導(dǎo)HSP105高表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡［24］;將HSP105的siRNA轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)的胃癌細(xì)胞中，腫瘤細(xì)胞增殖亦受到明顯抑制，這表明HSP105有望成為惡性腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

綜上所述，HSP與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，其有望成為腫瘤治療中新的靶點(diǎn)，為惡性腫瘤的治療開(kāi)辟新的途徑。

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