2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)貧血指南解讀

陳　楠　李　婭

貧血的檢測頻率

對于無貧血的慢性腎臟病(CKD)患者，指南建議以下情況時需檢測血紅蛋白(Hb)濃度：(1)CKD 1～2期患者存在臨床癥狀時；(2)CKD 3期患者至少每年檢測1次；(3)CKD 4～5期非透析患者至少每年檢測2次；(4)CKD 5期血液透析(HD)和腹膜透析(PD)患者至少每3月檢測1次。

血常規(guī)(或血細胞計數(shù))檢驗，是常規(guī)用于多數(shù)成人的全球性健康評估指標，無論其是否罹患CKD。在未使用促紅細胞生成素類藥物(ESA)治療的CKD患者，隨著腎小球濾過率(GFR)的下降，Hb水平也逐漸下降，提示需要定期檢測Hb濃度。無論處于CKD哪個階段，Hb檢測頻率應根據(jù)Hb水平(如貧血更嚴重的患者應進行更頻繁的檢測)和Hb下降率所決定。為了識別可能需要鐵劑、ESA干預治療甚或輸血的CKD患者，推薦對伴貧血且尚未接受ESA治療的CKD 5期HD和PD患者亦應進行更頻繁的Hb檢測。對于未用ESA治療貧血的CKD患者，以下情況時需檢測Hb濃度：CKD 1～2期患者存在臨床癥狀時；CKD 3～5期非透析和CKD 5期PD患者至少每3月檢測1次；CKD 5期HD患者至少每月檢測1次。

貧血的診斷

成人和>15歲兒童CKD患者貧血的診斷標準為男性Hb<130 g/L(13.0 g/dl)和女性Hb<120 g/L(12.0 g/dl)。按Hb水平定義貧血，并根據(jù)性別和年齡對貧血病因進行評估。成人和兒童推薦的Hb值由世界衛(wèi)生組織(WHO)對貧血的定義所決定，所建立的貧血指標適用于各種人群[1]?？v觀各指南的變遷，貧血的診斷標準更趨于嚴格，且強調不應把診斷貧血及評估貧血嚴重程度的數(shù)值用做貧血治療的靶目標。

鐵劑治療

通過口服或靜脈補鐵來糾正缺鐵可減輕CKD患者貧血嚴重程度[2]，而未治療的缺鐵性貧血是ESA治療低反應的重要原因之一[3]。診斷缺鐵性貧血非常重要，因為補鐵治療可及時糾正相關貧血。予鐵劑治療時，應根據(jù)個體情況需權衡避免或減少輸血、ESA治療和改善貧血相關癥狀的潛在優(yōu)勢和危害風險(如過敏反應、其他急性反應和未知的長期風險)。

CKD相關貧血患者補鐵的目的是保證足夠的鐵儲備以合成紅細胞、糾正鐵匱乏及在接受ESA治療的患者中預防缺鐵惡化。轉鐵蛋白飽和度(TSAT)和血清鐵蛋白水平是使用最廣泛的兩個鐵代謝檢測指標。即使TSAT和鐵蛋白未提示存在絕對鐵缺乏，或骨髓檢查提示有足夠鐵儲備時，靜脈補鐵亦可增加紅細胞生成并提高CKD貧血患者血紅蛋白水平[4]。

2006年KDOQI指南建議CKD 5期HD患者應補充鐵以維持鐵蛋白>200 ng/ml(>200 μg/L)，在非透析CKD患者和PD患者維持鐵蛋白>100 ng/ml(>100 μg/L)，所有CKD患者TSAT>20%。大多數(shù)CKD患者血清鐵蛋白>100 ng/ml(>100 μg/L)時提示骨髓儲備鐵正常[5]，但給這些患者補充鐵也可提高血紅蛋白濃度和(或)減少ESA劑量[4]。部分貧血及TSAT>20%的CKD患者補鐵后可出現(xiàn)Hb濃度增加和(或)ESA劑量減少。因此該指南對于成人CKD貧血患者未予鐵劑或ESA治療，需提高Hb水平及TSAT≤30%、鐵蛋白≤500 ng/ml (≤500 μg/L)，建議應用靜脈鐵劑治療(或CKD非透析患者予1～3月口服鐵劑治療)。成人CKD貧血患者應用ESA治療，未接受鐵劑治療，需提高Hb水平或期望減少ESA劑量，和TSAT≤30%且鐵蛋白≤500 ng/ml (≤500 μg/L)，建議試用靜脈鐵劑治療(或CKD非透析患者予1～3月口服鐵劑治療)。

ESA的治療

20世紀80年代重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)在臨床實踐中的引進和應用是對CKD患者貧血治療的一個重要突破。rHuEPO的研發(fā)目的是為了替代CKD進程中出現(xiàn)的內源性EPO不足。

ESA的初始治療初始ESA治療前需處理所有可糾正的致貧血病因(包括鐵缺乏和炎癥狀態(tài))。在初始和維持ESA治療時，應推薦權衡利弊，評估患者減少輸血和貧血相關癥狀的潛在優(yōu)勢和治療風險(如腦卒中、血管通路喪失、高血壓等)。目前沒有證據(jù)顯示在CKD 3～5期成人患者中通過治療將Hb提升到正常范圍可帶來益處，而對高Hb組，使用ESA治療亦具有危害性。因此Hb≥100 g/L(10.0 g/dl)的成人CKD非透析患者，指南不建議開始ESA治療。然而當Hb下降至<100 g/L(10 g/dl)時，工作組也不認為所有患者均需開始ESA治療，特別是Hb下降速度可能很緩慢。對于Hb<100 g/L(<10.0 g/dl)的成人CKD非透析患者,建議需根據(jù)患者Hb下降程度、先前對鐵劑治療的反應、輸血的風險、ESA治療的風險和貧血合并癥狀，決定是否開始ESA治療。成人HD患者Hb下降速度較非透析患者快，如果不治療，Hb通常會降至80 g/L(8.0 g/dl)以下[6]。由于HD患者Hb<90 g/L(9 g/dl) 時輸血風險增高，成人CKD 5期透析患者，為避免Hb跌至90 g/L(9.0 g/dl)以下，建議Hb在90～100 g/L(9.0～10.0 g/dl)時開始使用ESA。

ESA維持治療對于成人CKD患者通常Hb目標上限≤115 g/L(11.5 g/dl) 的建議是基于近期幾個主要的隨機對照研究結果的綜合解讀，維持更高的Hb水平可能弊大于利。2007年對KDOQI 2006版貧血指南的更新已經(jīng)將Hb目標上限定為120 g/L(12 g/dl),不超過130 g/L(13 g/dl)[7]。目前指南建議一般Hb上限不超過115 g/L(11.5 g/dl) 是基于在ESA治療的隨機對照(RCT)研究中，對照組的Hb一般不超過115 g/L(11.5 g/dl)，目前尚無依據(jù)證明Hb在115～130 g/L(11.5～13.0 g/dl)的益處，而高Hb目標通常與不良預后相關。部分患者ESA治療時Hb>115 g/L(11.5 g/dl)能改善其生活質量，所以需要個體化的治療，但也需注意相應風險。強烈建議避免將Hb糾正至>130 g/L(13 g/dl)，是基于對近期幾個大型RCT結果的綜合解讀，更高的Hb目標較低Hb目標弊大于利，增加腦卒中[8]、高血壓[9]、HD患者血管通路栓塞的風險[10]。所有成人患者，不建議刻意應用ESA將Hb升高至>130 g/L(13 g/dl)。

ESA劑量和給藥方式關于ESA起始治療的劑量調整和調整速度的建議與2006年KDOQI貧血指南[11]相似。一般說來，ESA起始治療的目的就是每月將Hb濃度升10～20 g/L(1.0～2.0 g/dl)。然而，需要避免4周內Hb上升>20 g/L(2.0 g/dl)。當使用阿法依泊汀、倍地依泊汀和達泊依汀時需考慮治療頻率及給藥方式，使用持續(xù)性促紅細胞生成素受體激動劑(CERA)時無需考慮。推薦根據(jù)患者Hb濃度、體重和臨床情況決定ESA初始治療劑量。Epoetin-alfa 或epoetin-beta起始劑量一般為3次/周，每次20～50 IU/kg。Darbepoetin-alfa起始劑量一般為1次/周皮下或靜脈注射 0.45 μg/kg，或每兩周一次皮下注射0.75 μg/kg。CERA起始劑量為每兩周一次，每次0.6 μg/kg，CKD非透析患者使用皮下注射，CKD透析患者使用靜脈注射；CKD非透析患者也可為每四周一次皮下注射，每次1.2 μg/kg。一般來說，ESA劑量調整需在起始治療4周后開始。調整劑量的速度要根據(jù)起始治療期間Hb上升速度、維持治療期Hb的穩(wěn)定性和監(jiān)測Hb的頻率決定。必需下調Hb濃度時，建議減少ESA劑量而非停用ESA。ESA給藥方式：CKD 5期HD的患者，建議選擇靜脈或皮下注射；CKD非透析患者和CKD 5期PD患者，建議皮下注射。

輸注紅細胞治療CKD貧血

反復輸注紅細胞或應用ESA是治療CKD貧血的方法。兩種治療方案的選擇差異較大，主要取決于權衡每種治療方案的利弊。治療慢性貧血時，在條件允許的情況下，推薦避免輸注紅細胞，以減少輸血相關風險。適合器官移植的患者，避免輸注紅細胞，以減少同種致敏作用的風險。治療慢性貧血時，以下患者建議輸注紅細胞:ESA治療無效(如血紅蛋白病、骨髓衰竭綜合征、ESA抵抗)；ESA治療弊大于利(如既往或現(xiàn)有惡性腫瘤病史、既往中風史)。CKD非急性貧血患者，應該根據(jù)貧血的癥狀，而不建議根據(jù)醫(yī)師主觀認為的Hb閾值決定是否輸血治療。在特定急性臨床情況時，建議輸注紅細胞，主要包括以下情況：需要快速糾正貧血以穩(wěn)定患者病情(如急性出血、不穩(wěn)定冠狀動脈疾病)，需要術前快速糾正Hb濃度。

因此，2012版KDIGO貧血指南建議CKD 1～3期患者應常規(guī)進行貧血檢測，隨著腎功能的逐漸下降，尤其是對于HD和PD患者，貧血的檢測應更頻繁。貧血的診斷標準亦漸趨嚴格，與WHO標準一致。在ESA治療期間，設置合理的Hb靶目標水平，Hb過高或過低均與不良預后相關。應密切隨訪貧血患者，并根據(jù)鐵蛋白及TSAT水平調整ESA劑量，強調鐵劑個體化治療。輸注紅細胞治療CKD貧血時，應權衡利弊，以減少輸血相關風險。

1World Health Organization.Worldwide Prevalence of Anaemia 1993—2005：WHO Global Database on Anaemia.In:de Benoist B,McLean E,Egli I and M Cogswell (eds),2008.

3Sunder-Plassmann G,H?rl WH.Importance of iron supply for erythropoietin therapy.Nephrol Dial Transplant，1995，10(11):2070-2076.

5Kalantar-Zadeh K,H?ffken B,Wünsch H,et al.Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the post-erythropoietin era.Am J Kidney Dis，1995，26(2):292-299.

6Canadian Erythropoietin Study Group.Association between recombinant human erythropoietin and quality of life and exercise capacity of patients receiving haemodialysis.BMJ，1990，300(6724):573-578.

7KDOQI.KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease:2007 update of hemoglobin target.Am J Kidney Dis，2007，50(3):471-530.

8Pfeffer MA,Burdmann EA,Chen CY,et al.A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease.N Engl J Med，2009，361(21)：2019-2032.

9Palmer SC,Navaneethan SD,Craig JC,et al.Meta-analysis:erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease.Ann Intern Med，2010,153(1):23-33.

10 Besarab A,Bolton WK,Browne JK,et al.The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin.N Engl J Med，1998，339(9)：584-590.

11 KDOQI.National Kidney Foundation.KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis，2006,47 (5 Suppl 3):S11-145.