來(lái)那度胺在血液和淋巴系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

沈 靜，劉卓剛

0 引言

來(lái)那度胺(lenalidomide)是繼沙利度胺之后的新一代免疫調(diào)節(jié)藥物。來(lái)那度胺較沙利度胺具有更強(qiáng)的血管生成抑制能力和免疫調(diào)節(jié)作用，使胎兒畸形的發(fā)生率及周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率更小，其他不良反應(yīng)更少[1]。因此，來(lái)那度胺在治療血液和淋巴系統(tǒng)疾病以及實(shí)體腫瘤方面有著更廣泛的前景。FDA在2005年12月批準(zhǔn)來(lái)那度胺用于骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療；在2006年6月批準(zhǔn)該藥應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療；2013年6月根據(jù)最新研究成果，批準(zhǔn)此藥用于進(jìn)展的或治療后復(fù)發(fā)的細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的治療。由于來(lái)那度胺療效高，不良反應(yīng)小，在臨床逐漸得到廣泛應(yīng)用。

1 藥物作用機(jī)制

1.1 抗腫瘤細(xì)胞血管生成 血管的新生與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體信號(hào)系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞血管的生長(zhǎng)和存活中所起到的作用比在正常內(nèi)皮細(xì)胞更強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)那度胺不僅有抑制VEGF的能力，并且可抑制其受體生成。來(lái)那度胺能降低白介素6(IL-6)和VEGF的表達(dá)，并能阻斷PI3K-Akt途徑的激活，組織內(nèi)皮細(xì)胞的遷徙，抑制血管的生成[2]，從而在抗腫瘤細(xì)胞血管生成方面起到更強(qiáng)的作用。

1.2 免疫調(diào)節(jié)作用 來(lái)那度胺不僅能促進(jìn)原始T細(xì)胞的增殖，還能增加T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用。它誘導(dǎo)CD28因子的酪氨酸磷酸化，并促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌更多的干擾素和IL-2。來(lái)那度胺可活化NK細(xì)胞，并使其數(shù)量增加，功能增強(qiáng)，進(jìn)而能使NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)[3]，起到增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用。來(lái)那度胺能減少腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等炎性細(xì)胞因子的生成，促進(jìn)外周血單核細(xì)胞分泌抗炎因子IL-10。研究顯示，IL-6有促進(jìn)瘤細(xì)胞增殖、抑制瘤細(xì)胞凋亡的作用。來(lái)那度胺通過(guò)抑制IL-6的分泌，促進(jìn)瘤細(xì)胞凋亡[4]。

1.3 直接抗腫瘤作用 來(lái)那度胺可直接抑制腫瘤細(xì)胞增生及誘導(dǎo)異常細(xì)胞分解[5]。研究表明，來(lái)那度胺可抑制Burkitt淋巴瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，將細(xì)胞周期停止在G0～G1期。來(lái)那度胺還可增強(qiáng)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的作用，增加細(xì)胞表面誘導(dǎo)凋亡因子(Fas)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，提高半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase-8)的活性，促使瘤細(xì)胞凋亡[6]，起到直接抗腫瘤的作用。

1.4 對(duì)骨髓瘤微環(huán)境的影響 來(lái)那度胺可調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境中的多種組分，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[7]。它可降低αVβ3-整合素的水平，抑制骨的吸收。它雖不影響成熟的破骨細(xì)胞的數(shù)量，但對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生的B細(xì)胞活化因子(BAFF)和增生誘導(dǎo)配體有強(qiáng)烈的抑制作用。來(lái)那度胺同時(shí)可降低細(xì)胞表面粘附分子E-選擇素、VCAM-1和ICAM-1的水平，從而抑制MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的粘附[8-9]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 多發(fā)性骨髓瘤(MM) MM的治療是世界難題，特別是對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)和耐藥的患者尚無(wú)令人滿意的治療藥物。由于免疫抑制劑來(lái)那度胺的出現(xiàn)，使MM的治療有了較大進(jìn)展。

2.1.1 單藥方案 在來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治MM的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中，Richardson等[10]納入27例接受過(guò)2種以上的其他藥物治療，但臨床效果均不好的復(fù)發(fā)/難治性MM患者，選擇不同劑量來(lái)那度胺(50、25、1、5 mg/d)進(jìn)行治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)使用25 mg/d的劑量時(shí)，25%的患者M(jìn)蛋白降低了50%，而71%的患者降低了25%。并且不良反應(yīng)較少，所以認(rèn)為25 mg/d為最適宜劑量。Zangari等[11]報(bào)道了來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治MM的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。給予患者應(yīng)用不同劑量的藥物(25、50 mg/d，分別給予20、10 d)。結(jié)果顯示，25 mg/d組40%的患者M(jìn)蛋白降低>50%，推測(cè)1年總生存率(OS)為61%。而50 mg/d組緩解率僅為15%。數(shù)據(jù)顯示，使用25 mg/d來(lái)那度胺時(shí)效果較好。

2.1.2 聯(lián)合方案 來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性MM的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，單純使用來(lái)那度胺治療未緩解者，加用地塞米松聯(lián)合方案治療后有29%得到緩解[12]。北美、歐洲和澳大利亞進(jìn)行了來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治MM的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(MM-009和MM-010)[13]。共納入705例患者，隨機(jī)口服來(lái)那度胺(25 mg)或安慰劑，同時(shí)口服40 mg地塞米松。結(jié)果顯示總有效率(ORR)實(shí)驗(yàn)組(60.6%)高于對(duì)照組(21.9%)；完全緩解率(CR)實(shí)驗(yàn)組(15.0%)高于對(duì)照組(2.0%)；OS實(shí)驗(yàn)組(38個(gè)月)亦長(zhǎng)于對(duì)照組(31.6個(gè)月)，其相關(guān)研究結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性MM在緩解率及總體生存率上有較好療效。在2011年美國(guó)血液病學(xué)年會(huì)上發(fā)布了治療初診大于65歲MM患者的Ⅲ臨床研究，使用MPR-R方案(馬法蘭M+潑尼松P+來(lái)那度胺R誘導(dǎo)后，再使用來(lái)那度胺維持治療)。其結(jié)果與MPR和MP方案治療高齡及高危且不適合移植的MM患者的療效進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示MPR-R、MPR及MP此三種方案的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為31、15及12個(gè)月。三組的4年OS分別為69%、61%和58%。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可看出，MPR-R用藥方案可明顯延長(zhǎng)患者PFS,同時(shí)使用來(lái)那度胺繼續(xù)維持治療可延長(zhǎng)患者的OS。研究者還進(jìn)行了MPR誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的耐受性研究，結(jié)果顯示患者對(duì)誘導(dǎo)治療耐受性較好。

2.2 骨髓增生異常綜合征(MDS) MDS患者染色體異常主要是以第5對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙缺失較多見。近年來(lái)使用來(lái)那度胺治療MDS取得了良好的效果。

2005年List等[14]應(yīng)用不同劑量來(lái)那度胺(25 mg/d，28 d；10 mg/d，28 d和10 mg/d，21 d)治療43例原發(fā)性MDS患者。結(jié)果顯示，全部患者ORR為56%，62.5%的輸血依賴的患者脫離了輸血。其中25 mg/d，28 d組ORR為46%。10 mg/d，28 d組ORR為54%，10 mg/d，21 d組ORR為65%。染色體分組顯示，5q-組ORR為83%，核型正常組為57%，其他染色體異常組為12%。由此發(fā)現(xiàn)5q-組的療效更顯著，且10 mg/d，21 d組療效優(yōu)于其他實(shí)驗(yàn)組。之后List等[15]對(duì)此組織了多中心非對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)(MDS003)，對(duì)148例輸血依賴伴5q-的MDS進(jìn)行治療研究，發(fā)現(xiàn)73%的5q-者及49%的其他組織細(xì)胞學(xué)異常者可脫離輸血。通過(guò)脫離輸血率及細(xì)胞遺傳學(xué)療效的對(duì)比，再次驗(yàn)證了該藥對(duì)伴5q-的低?；蛑形?-DMS患者有顯著療效。

Raza等[16]進(jìn)行了多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)(MDS002)，共納入214例無(wú)5q-的MDS患者，接受來(lái)那度胺治療后，結(jié)果顯示，不再依賴輸血者達(dá)26%，輸血量減少15%的患者達(dá)17%。實(shí)驗(yàn)證明，來(lái)那度胺對(duì)不伴5q-的其他低、中危MDS患者也有效，其不足是療效低，作用時(shí)間短，不如5q-患者療效明顯。因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來(lái)那度胺應(yīng)用于5q-MDS的臨床治療。到目前為止，來(lái)那度胺是治療5q-MDS有效的一線治療藥物?，F(xiàn)推薦治療起始劑量為10 mg/d，治療周期28 d，連續(xù)給藥。

2.3 淋巴瘤 淋巴瘤是血液淋巴系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤，來(lái)那度胺的應(yīng)用給淋巴瘤的治療帶來(lái)了新的方向。

2.3.1 霍奇金淋巴瘤 來(lái)那度胺可以調(diào)節(jié)某些免疫細(xì)胞和微環(huán)境中的某些細(xì)胞因子水平，如IL-10的產(chǎn)生等[17]。Fehniger等[18]對(duì)12例復(fù)發(fā)/難治性HL患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用來(lái)那度胺后客觀緩解率為33%，總反應(yīng)率可達(dá)到58%；Kuruvilla等[19]對(duì)14例復(fù)發(fā)/難治性HL患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用來(lái)那度胺后，客觀緩解率為13%。Zagreb等[20]曾報(bào)道1例經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，臨床分期為Ⅱ期B，經(jīng)來(lái)那度胺單藥治療后，患者腫瘤負(fù)荷明顯降低，B癥狀消失，機(jī)體狀況得到明顯改善，未見明顯血液毒性反應(yīng)，并且患者耐受性良好，能夠繼續(xù)后續(xù)治療。因此，Zagreb認(rèn)為長(zhǎng)期使用來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤，能夠得到較好的效果。

2.3.2 套細(xì)胞淋巴瘤(MCL) MCL是較罕見的非霍奇金淋巴瘤。近些年研究發(fā)現(xiàn)來(lái)那度胺對(duì)該病有效。MCL-001是該藥治療MCL的多中心開放性研究，選擇使用過(guò)利妥昔單抗、硼替佐米、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺的MCL患者134例納入研究。根據(jù)肌酐清除率(Ccr)選擇不同劑量的來(lái)那度胺，Ccr≥60 mL/min的患者，25 mg/d；Ccr在30～60 mL/min的患者，10 mg/d，兩組用藥均21 d。結(jié)果顯示，ORR為26%，CR為7%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為16.6個(gè)月。表明來(lái)那度胺在治療CML方面有較好的療效。

2.4 慢性淋巴細(xì)胞性白血病 來(lái)那度胺單藥治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著，研究顯示ORR可達(dá)35%～50%[21]。Chen等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)來(lái)那度胺單藥治療初治慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究，起始劑量為2.5 mg/d，21 d，28 d為1個(gè)周期，每周期遞增2.5 mg，目標(biāo)劑量為10 mg，ORR為56%。目前尚無(wú)明顯的不良反應(yīng)的報(bào)道。故Chen等認(rèn)為，來(lái)那度胺可以作為一線藥物治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，且耐受性良好。

2.5 伴骨髓化生的全身性骨髓纖維化(MMM) MMM是克隆性造血干細(xì)胞疾病。目前的姑息性治療方法對(duì)于MMM的治療缺乏理想效果。Trefferi等[23]發(fā)表了來(lái)那度胺單藥治療MMM的Ⅱ期研究結(jié)果。治療方案規(guī)定來(lái)那度胺10 mg/d，共使用3～4個(gè)月，結(jié)果顯示，貧血改善者占22%，血小板數(shù)目增加者占50%，脾縮小者占33%，可使血紅蛋白水平低于100 g/L或依靠輸血的部分患者恢復(fù)到血紅蛋白正常。實(shí)驗(yàn)證明，使用來(lái)那度胺治療MMM效果良好，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證其療效和最佳劑量。

2.6 其他惡性血液系統(tǒng)疾病 目前發(fā)現(xiàn)其他血液系統(tǒng)惡性疾病，如原發(fā)性全身淀粉樣病變、骨髓發(fā)育不良以及華氏巨球蛋白血癥等，也可使用來(lái)那度胺治療，且已取得一定療效，并越來(lái)越多地用于和其他化療藥物的聯(lián)合給藥中，這為治療血液淋巴系統(tǒng)疾病帶來(lái)了新的前景。

3 藥物不良反應(yīng)及其治療

3.1 中性粒細(xì)胞和(或)血小板減少 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，80%的患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性。在單獨(dú)使用來(lái)那度胺治療MM時(shí)，血液毒性發(fā)生率相對(duì)較低，僅有15%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，由此原因引起發(fā)熱的患者不足5%[24],同時(shí)3/4級(jí)血小板減少的發(fā)病率約為10%～15%[25]。而來(lái)那度胺聯(lián)合其他化療藥物治療會(huì)使血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯增高。在兩項(xiàng)研究復(fù)發(fā)/難治性MM患者的Ⅲ期試驗(yàn)中，顯示來(lái)那度胺和其他化療藥合并使用時(shí)，引起3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為30%～40%[26]。用藥期間可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，在療程的間歇期恢復(fù)到正常水平[27]。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生原因可能是與骨髓抑制有關(guān)，但未得到相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)。血液毒性不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量具有相關(guān)性，可通過(guò)降低劑量預(yù)防或降低風(fēng)險(xiǎn)。在使用來(lái)那度胺治療時(shí)，應(yīng)在治療的頭8周內(nèi)，每周檢查血常規(guī)，此后至少每月1次。當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可降低患者藥物劑量；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)，需中斷用藥，根據(jù)情況適當(dāng)使用血液制品及生長(zhǎng)因子等。FDA要求藥物說(shuō)明書以黑框警示其不良反應(yīng)。

3.2 聯(lián)合用藥易發(fā)生動(dòng)、靜脈血栓 對(duì)于MM患者，單獨(dú)給予來(lái)那度胺未明顯增加動(dòng)、靜脈血栓的發(fā)生率(3%～5%)，然而與地塞米松或其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，深部靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，尤其新診斷的患者更為明顯(26%)，而復(fù)發(fā)患者的發(fā)生率較低(12%)。動(dòng)、靜脈血栓包括：深部靜脈血栓，肺動(dòng)脈血栓，心肌梗死及腦血管事件，嚴(yán)重時(shí)患者可出現(xiàn)突發(fā)死亡，因此，應(yīng)用此藥時(shí)密切關(guān)注血栓栓塞的癥狀和體征。目前發(fā)生這一風(fēng)險(xiǎn)與地塞米松的劑量呈正相關(guān)，但機(jī)制仍不明確，可能與血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)[28-30]?，F(xiàn)尚不清楚抗血小板藥物和預(yù)防性抗凝劑與來(lái)那度胺聯(lián)用能否降低動(dòng)、靜脈血栓栓塞的發(fā)生率。臨床研究表明，華法林、阿司匹林或依諾肝素等抗凝藥物的應(yīng)用可降低血栓事件風(fēng)險(xiǎn)[31]。使用來(lái)那度胺時(shí)，如發(fā)生血栓事件，應(yīng)立即停藥，并開始抗凝治療。對(duì)血栓的治療，已使用阿司匹林的患者需改用低分子肝素(LMWH),應(yīng)用LMWH預(yù)防的應(yīng)增至治療劑量[32]。當(dāng)患者血栓及并發(fā)癥得到控制，病情穩(wěn)定時(shí)，可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，再次以初始劑量給予來(lái)那度胺。在之后的治療中，應(yīng)持續(xù)給予抗凝治療，在抗凝治療6個(gè)月后，可重新使用預(yù)防劑量。

3.3 增加第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn) 在來(lái)那度胺用于治療新診斷或復(fù)發(fā)性MM患者的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，對(duì)新診斷的MM的患者進(jìn)行了3項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)那度胺組第二原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率為7.9%，而安慰劑對(duì)照組發(fā)生率為2.8%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。并且相關(guān)實(shí)驗(yàn)得出開始用來(lái)那度胺到診斷為第二原發(fā)惡性腫瘤的中位間隔時(shí)間為2年。新發(fā)惡性腫瘤包括：骨髓增生異常綜合征、霍奇金淋巴瘤、急性髓細(xì)胞白血病及非黑色素皮膚癌的實(shí)體腫瘤。經(jīng)過(guò)2項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)分析顯示，來(lái)那度胺聯(lián)合高劑量地塞米松治療與地塞米松單藥治療復(fù)發(fā)性MM患者相比，聯(lián)合用藥組第二腫瘤發(fā)生率高于單藥組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。有資料顯示，發(fā)生新的惡性腫瘤可能與化療藥物的使用、烷化劑的應(yīng)用及其自身遺傳易感性有關(guān)[34]。故臨床醫(yī)師在使用來(lái)那度胺治療時(shí)，需對(duì)患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.4 肝損傷 2013年5月6日《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》刊登了英國(guó)警示來(lái)那度胺的嚴(yán)重肝風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)報(bào)道，多項(xiàng)臨床研究表明，用藥后，1%～10%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。數(shù)據(jù)表明，藥物性肝損傷與來(lái)那度胺可能有關(guān)，可信的證據(jù)為肝臟活檢結(jié)果。學(xué)者對(duì)9例肝損傷患者進(jìn)行了肝臟活檢，6例發(fā)現(xiàn)了藥物性肝損傷的組織學(xué)證據(jù)。故使用來(lái)那度胺治療血液及淋巴系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)定期進(jìn)行肝臟相關(guān)檢查。

3.5 胃腸道毒性 應(yīng)用來(lái)那度胺時(shí)，胃腸道不良反應(yīng)常有惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等，但常為輕到中度。發(fā)生便秘或腹瀉的患者，必須給予足夠的液體的攝入。對(duì)腹瀉患者，在排除活動(dòng)性感染后可適當(dāng)使用止瀉藥；出現(xiàn)便秘時(shí)，可食用高纖維飲食，必要時(shí)使用緩瀉藥。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)藥量減半或停藥。

3.6 皮膚病變 來(lái)那度胺治療可導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)，包括皮疹、皮膚干燥和口腔黏膜萎縮。罕見且嚴(yán)重的并發(fā)癥是中毒性表皮溶解癥和Stevens-Johnson綜合征[35]。輕度病變時(shí)暫停治療，皮疹可自行消退。如出現(xiàn)頑固皮疹，可使用小劑量強(qiáng)的松治療。出現(xiàn)3～4度皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)在恢復(fù)后，來(lái)那度胺劑量減半重新開始治療。

4 注意事項(xiàng)

使用來(lái)那度胺時(shí)需要注意：①來(lái)那度胺是第二代免疫抑制劑，其結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，不能完全排除來(lái)那度胺致畸的風(fēng)險(xiǎn)，故禁用于懷孕及準(zhǔn)備妊娠的婦女。如患者病情嚴(yán)重必須用藥，用藥前4周應(yīng)采取避孕措施，如果患者懷孕，須立即停藥。目前不能證明藥物是否能從乳汁排泄，哺乳期婦女使用本藥應(yīng)停止哺乳，或停用本藥。②使用該藥可能出現(xiàn)血小板及中性粒細(xì)胞減少，故應(yīng)用此藥期間應(yīng)定期檢測(cè)血象變化。③由于來(lái)那度胺具有發(fā)生血栓的潛在可能，血栓高風(fēng)險(xiǎn)人群在使用過(guò)程中，要注意預(yù)防血栓發(fā)生，定期檢查血栓相關(guān)項(xiàng)目。④該藥主要通過(guò)腎臟排泄，老年腎功能低下及腎功能不全的患者，劑量選擇時(shí)應(yīng)特別注意。⑤在18歲以下患者并未進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)研究，用藥安全并未得到證實(shí)，慎用此藥。⑥對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)來(lái)那度胺及該藥相關(guān)成分高敏感的患者，應(yīng)禁用此藥。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明來(lái)那度胺是高效的抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)劑，且不良反應(yīng)小、風(fēng)險(xiǎn)低，其使用拓寬了抗癌譜，并且可以與其他免疫抑制劑及抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。雖然來(lái)那度胺廣泛應(yīng)用于臨床，但其療效并不完全肯定，尤其是與其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，有些患者疾病緩解后再次復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時(shí)對(duì)此藥應(yīng)答減低，甚至部分患者出現(xiàn)耐藥[36]。這就為科研人員及臨床醫(yī)生提出新的問題，需要在科學(xué)試驗(yàn)及臨床應(yīng)用中不斷探索研究該藥的新用途及新用法，解決來(lái)那度胺的不良反應(yīng)及耐藥問題，使該藥在臨床應(yīng)用中發(fā)揮更大的作用。

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