雙環(huán)醇的臨床效果觀察

江西省贛州市第五人民醫(yī)院（341000）曾敬科 溫蕾 許飛

肝炎是由病毒、藥物、酒精、代謝異?；蛘咦陨砻庖咭鸬母闻K炎癥損害，肝炎反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，病變不斷進(jìn)展，容易形成肝硬化、肝癌，嚴(yán)重危害人們的身體健康。雙環(huán)醇是人工合成的國家一類化學(xué)新藥，具有顯著的保肝、抗肝纖維化和一定的抗肝炎病毒活性的，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療病毒性肝炎、酒精性肝炎和其他各種原因引起的慢性肝病，取得良好的療效。本文就雙環(huán)醇保肝抗炎的藥理作用及其臨床應(yīng)用做一綜述。

1 治療慢性乙型肝炎

1.1 基礎(chǔ)研究 雙環(huán)醇通過清除自由基保護(hù)肝細(xì)胞膜，使肝細(xì)胞DNA免受損傷，減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而起到保肝作用[1][2]。研究顯示雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎的療效，共納入慢性乙型肝炎患者80例，隨機(jī)分2組，各40例，治療組口服雙環(huán)醇片25mg，每日3次；對照組口服甘草酸二胺膠囊150mg，每日3次，2組均連續(xù)用藥24周。結(jié)果表明雙環(huán)醇對慢性乙型肝炎患者血清轉(zhuǎn)氨酶有明顯降低以及一定抗病毒作用；治療組ALT在治療3個(gè)月、6個(gè)月和停藥后3個(gè)月復(fù)常率可達(dá)65%、75%、65%；治療6個(gè)月及停藥3個(gè)月治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA定量下降率、血清纖維化指標(biāo)改善方面均高于對照組（P＜0.05）[3][4]。

1.2 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般不良反應(yīng)多為非特異性癥狀，如輕微胃腸道反應(yīng)（惡心、食欲不佳或上腹部不適），一過性頭暈，皮疹等，經(jīng)對癥處理后或短暫停藥即癥狀基本緩解。

2 治療慢性丙型肝炎

一項(xiàng)雙環(huán)醇與一般護(hù)肝藥物療效對比臨床研究中，將納入的86例慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者隨機(jī)分為治療組(40例)和對照組(46例)。治療組給予雙環(huán)醇每次50 mg口服，每日3次；對照組給予維生素類一般護(hù)肝藥物，療程6個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組可統(tǒng)計(jì)病例34例中血清HCVRNA轉(zhuǎn)陰18例(52.9%)、對照組可統(tǒng)計(jì)病例36例中血清HCV-RNA轉(zhuǎn)陰3例(8.3%)，兩組轉(zhuǎn)陰率比較有顯著性差異(P＜0.01)。治療組在治療第l、2個(gè)月末的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常率均高于對照組(P均＜0.05)，但治療結(jié)束時(shí)兩組ALT復(fù)常率無顯著性差異。治療組治療前后血漿可溶性白介素-2受體(sIL-2R)水平及血清Ⅳ型膠原(Ⅳ-CL)水平顯著下降(分別為P＜0.01、P＜0.05)，而對照組治療前后無顯著性差異(P均＞0.05)。結(jié)論：雙環(huán)醇有抑制HCV增殖、抗肝纖維化及調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的作用，有望成為治療慢性HCV感染安全而有效的藥物[5]。

3 治療酒精性肝炎

近年來酒精性肝病的發(fā)病率逐年升高。研究表明，乙醇代謝氧化應(yīng)激、谷胱甘肽耗竭、異常蛋氨酸代謝、營養(yǎng)不良和庫普弗細(xì)胞激活在酒精性肝病中起重要作用。丁光偉等[6]一項(xiàng)研究，對42例酒精性肝炎患者給予雙環(huán)醇25mg 每日3次，療程2周。結(jié)果顯示雙環(huán)醇能夠顯著降低酒精性肝炎的ALT、AST、TBIL、r-GT，有效率95.2%，明顯高于對照組（75%）。雙環(huán)醇可通過保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體、清除氧自由基、使肝細(xì)胞核DNA免受損傷及減少凋亡進(jìn)而起到保肝作用。

4 治療非酒精性脂肪性肝炎

李方學(xué)等[7]一項(xiàng)臨床研究，通過對136例非酒精性脂肪性肝炎患者觀察，其中雙環(huán)醇組72例，服用雙環(huán)醇25mg 每日3次，水飛薊賓組64例，服用水飛薊賓組70mg，每日3次，療程6月。兩組均能明顯降低ALT、AST、TC，LDL-C，F(xiàn)B6并減輕肝臟脂肪變性，但在降低TG，GGT方面治療組優(yōu)于對照組(P＜0.05)．其研究結(jié)果顯示提示雙環(huán)醇在保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝細(xì)胞炎性損傷、抗脂質(zhì)過氧化、降低血脂方面有一定作用。

5 防治藥物性肝損害

藥物性肝炎是臨床抗結(jié)核病治療過程中的常見不良反應(yīng)，多種抗結(jié)核藥物均可對肝臟造成不同程度的損傷，嚴(yán)重者可引起急性肝功能衰竭甚至死亡，影響化療順利進(jìn)行，有時(shí)需停止抗結(jié)核治療．從而影響治療效果。何榮梅[8]納入64例肺結(jié)核患者，在規(guī)范的抗結(jié)核治療同時(shí)給予雙環(huán)醇25mg 每日3次，其發(fā)生肝損傷3例，發(fā)生率4.7%，遠(yuǎn)低于對照組。

李江雄等[9]臨床研究，將47例甲亢性肝損傷患者隨機(jī)分為兩組，均常規(guī)選擇抗甲狀腺藥甲巰咪唑治療，試驗(yàn)組24例，加用雙環(huán)醇片治療；對照組23例，加用甘草酸二銨膠囊，兩組療程均為4周。結(jié)果表明，兩組患者治療4周后肝功能均有不同程度改善，但試驗(yàn)組轉(zhuǎn)氨酶水平均較對照組明顯下降（P＜0.05）。在綜合療效方面，試驗(yàn)組顯效率及總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

＜0.05），且兩組患者在治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，表明雙環(huán)醇片對甲亢性肝損傷有顯著療效，其安全性好。

6 聯(lián)合用藥

6.1 與拉米夫定合用 拉米夫定聯(lián)合雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎，HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率治療組明顯高于對照組，治療組無論在ALT復(fù)常率、HBeAg和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等方面均顯示出穩(wěn)定、持久的治療后效應(yīng)，這也說明拉米夫定聯(lián)合雙環(huán)醇片治療比單用LAM療效更佳。兩藥分別作用于慢性乙型肝炎發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮協(xié)同作用，能更有效地改善肝功能和更持久地抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，對提高乙型肝炎遠(yuǎn)期療效有一定的幫助并可減少HBV-DNA的反跳和變異，而且用藥過程中出現(xiàn)的副作用少，具有良好的安全性，故作者認(rèn)為，對慢性乙型肝炎是一種較好的治療方法[10]。

6.2 與恩替卡韋合用 恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎，可顯著提高患者血清ALT、AST水平的下降速度和幅度以及ALT水平的復(fù)常率。治療第24周、52周及104周時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，可能與雙環(huán)醇減輕肝臟炎癥損傷、增強(qiáng)肝臟蛋白質(zhì)的合成作用、促進(jìn)肝細(xì)胞再生有關(guān)，但在血清HBV-DNA載量下降及檢測不到率方面比較，兩組各治療時(shí)間點(diǎn)未見明顯差異。長期抗病毒治療可使患者產(chǎn)生耐藥性，治療104周時(shí)，試驗(yàn)組與對照組比較有較低的耐藥率，兩組耐藥率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合應(yīng)用雙環(huán)醇可有效降低耐藥的發(fā)生。恩替卡韋聯(lián)合雙環(huán)醇治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎，不影響HBVDNA載量的下降和檢測不到率，有助于提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清轉(zhuǎn)換率，顯著提高慢性乙型肝炎患者血清ALT、AST水平的下降速度和幅度及ALT水平的復(fù)常率，從而縮短抗病毒療程，降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率[11]。

6.3 與阿德福韋酯合用 阿德福韋酯[12]具有耐藥率相對較低，對拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋耐藥株有效。雙環(huán)醇能降低血清轉(zhuǎn)氨酶，具有一定抗炎作用。孫文錦等[13]對120例慢性乙型肝炎患者分為2組，治療組采用阿德福韋酯聯(lián)合雙環(huán)醇，對照組僅服用阿德福韋酯，結(jié)果顯示治療12周治療組ALT復(fù)常率明顯高于對照組。雙環(huán)醇聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎可迅速改善肝功能，不良反應(yīng)少，耐受性好。

6.4 與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)用 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，給予派羅欣180μg，每周一次，皮下注射，療程48周以上，治療結(jié)束后隨訪26周。HBVDNA≥1×108/ml者聯(lián)合NUC(阿德福韋或恩替卡韋)。治療前ALT＞500u/L或派羅欣治療第一針后ALT＞300u/L者聯(lián)用雙環(huán)醇25 mg，每日3次，治療1～2個(gè)月；治療前2 xULN＜ALT＜300 u/L或治療后ALT＜300u/L者單用抗病毒治療。結(jié)果顯示雙環(huán)醇聯(lián)合治療組ALT水平逐周下降，4周后有90%(18/20)患者ALT＜200u／L，對照組為85.3%(29/34例)。隨訪26周時(shí)兩組ALT復(fù)常率分別為80%(16/20)和85.3%(29/34)；病毒學(xué)應(yīng)答率相仿，聯(lián)合治療組較對照組HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有明顯增高(P=0.044)，分別為30%(6/20)和11.8%(4/34)。該研究作者認(rèn)為雙環(huán)醇可明顯緩解干擾素治療誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)氨酶升高反應(yīng)，確保干擾素治療順利進(jìn)行，且不影響其抗病毒療效[14]。

7 結(jié)語

急慢性性肝炎是我國的常見疾病，尤其是慢性乙型肝炎，不僅嚴(yán)重影響我國人民健康，也給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雙環(huán)醇安全性好，可明顯改善慢性乙型肝炎和丙型肝炎臨床癥狀，有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶且作用穩(wěn)定、持久，同時(shí)有一定的抗肝炎病毒活性。雙環(huán)醇與干擾素、核苷類等藥物聯(lián)合、序貫治療為慢性病毒性肝炎提供更有效治療方案。