藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監(jiān)督管理局

（接5月下）

2. 檢查變更方面的管理和操作文件中規(guī)定的變更范圍是否包括了影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)方面，如：廠方、設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料、工藝、操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及計(jì)算機(jī)軟件等。

具體可分為：

生產(chǎn)環(huán)境變更。

生產(chǎn)工藝、批記錄、穩(wěn)定性考察方案、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、 操作規(guī)程、清潔方法的變更。

物料、供應(yīng)商、儲(chǔ)存條件、有效期、復(fù)驗(yàn)期的變更。

空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、蒸汽、壓縮空氣系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)的變更。

生產(chǎn)、檢測(cè)、控制用設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更及報(bào)廢陳舊設(shè)備等情形。

3. 檢查變更操作規(guī)程中規(guī)定的變更處理的程序是否至少包括申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施五個(gè)環(huán)節(jié)；可參考以下內(nèi)容進(jìn)行檢查：

3.1 變更申請(qǐng)內(nèi)容可包括：變更理由、變更的性質(zhì)、受影響的文件和產(chǎn)品、受影響的生產(chǎn)廠和客戶、支持變更的增加文件、變更計(jì)劃和實(shí)施方案、變更申請(qǐng)日期、變更申請(qǐng)人和變更申請(qǐng)批準(zhǔn)人。

3.2 變更評(píng)估：宜由相關(guān)領(lǐng)域的專家和有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員共同進(jìn)行評(píng)估，可視企業(yè)具體的管理模式來(lái)確定，如研發(fā)人員、生產(chǎn)人員、質(zhì)量人員、物料人員、工程設(shè)備人員、注冊(cè)人員、上一級(jí)主管部門人員等的參加評(píng)估，確定采取哪些行動(dòng)確保變更在技術(shù)上、法規(guī)上等方面的合理性，并確定變更級(jí)別。

3.3 變更審核：變更評(píng)估后確定的研究項(xiàng)目、新增或減少項(xiàng)目，均宜由企業(yè)相關(guān)部門（如前述）審核認(rèn)可，如需增加或修改，則再次評(píng)估。

3.4 變更批準(zhǔn)：變更必須得到質(zhì)量部門的批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

3.5 變更執(zhí)行：只有得到書面批準(zhǔn)后，方可執(zhí)行變更。建議企業(yè)建立起追蹤體系保證變更按計(jì)劃實(shí)施。

3.6 變更執(zhí)行后，要進(jìn)行效果評(píng)估，確認(rèn)變更是否達(dá)到預(yù)期效果。

3.7 變更執(zhí)行完畢，相關(guān)文件已被更新，行動(dòng)已經(jīng)完成，評(píng)估結(jié)果為有效，方可關(guān)閉變更。

4. 檢查變更控制管理規(guī)程和操作規(guī)程中是否規(guī)定了質(zhì)量部門專人負(fù)責(zé)變更控制管理，該人對(duì)生產(chǎn)、設(shè)備、物料、質(zhì)量等方面的知識(shí)是否有一定了解，是否對(duì)變更控制過(guò)程熟練掌握。

第二百四十二條 變更都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。

變更的評(píng)估是變更控制中的重要一環(huán)，科學(xué)的變更評(píng)估是變更分類的基礎(chǔ)是企業(yè)采取相應(yīng)變更控制措施的科學(xué)依據(jù)。

1. 查看企業(yè)變更管理規(guī)程，是否對(duì)變更進(jìn)行了評(píng)估和分類。

2. 檢查企業(yè)的變更臺(tái)帳，并抽查幾個(gè)具體變更，以確定變更是否可追溯，如是否制訂變更編號(hào)規(guī)程，對(duì)變更進(jìn)行統(tǒng)一編號(hào)。變更控制過(guò)程每一個(gè)環(huán)節(jié)是否均有記錄，有簽字。

3. 從企業(yè)的變更控制臺(tái)帳中選擇代表性的變更，查看是否進(jìn)行了基于知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，是否確定了所需進(jìn)行的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。如工藝參數(shù)的變更，考查是否根據(jù)產(chǎn)品的特性和工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度來(lái)判斷和評(píng)估?？蓞⒖急竟?jié)第二百四十條中第3.1項(xiàng)所列技術(shù)要求進(jìn)行考察。

無(wú)菌藥品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無(wú)菌藥品”附錄第47條、第64條的相關(guān)要求。

1. 空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)關(guān)聯(lián)檢查培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)情況和人員更衣、生產(chǎn)操作等無(wú)菌確認(rèn)。

2. 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第41條的相關(guān)要求。

應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。

第二百四十三條 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評(píng)估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。

本條款強(qiáng)調(diào)了變更需經(jīng)評(píng)估、由質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。變更控制的流程與第二百四十一條的相關(guān)要求一致。檢查時(shí)，可參考該條款的檢查指導(dǎo)內(nèi)容。

此外，抽查具體變更的實(shí)施過(guò)程記錄，查看記錄內(nèi)容是否完整。

第二百四十四條 改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

1. 查看企業(yè)的變更管理臺(tái)賬，是否發(fā)生了生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、原輔料、內(nèi)包裝材料、儲(chǔ)存條件和主要生產(chǎn)設(shè)備等方面的變更。

2. 抽取具體變更的實(shí)施過(guò)程記錄，查看是否滿足本條款的要求。

無(wú)菌藥品

如無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更，考查其是否參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》、《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》等的要求，并進(jìn)行了變更后三批制品的質(zhì)量檢驗(yàn)、無(wú)菌保證水平、加速穩(wěn)定性考察、長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察以及其他必要的考察。

原料藥

如原料藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更，考查其是否參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》等的要求，是否對(duì)變更后最初三批原料藥進(jìn)行充分的一致性評(píng)估，與變更前原料藥的質(zhì)量進(jìn)行比較評(píng)估，如中間體的雜質(zhì)概況、殘留有機(jī)溶劑、原料藥的純度、形態(tài)、顆粒度、生物等效和穩(wěn)定性等方面進(jìn)行考察以及其他必要的考察。

生物制品

如生物制品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更，考查其是否參照《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》等的要求，是否對(duì)變更后最初三批制品生物學(xué)變化、各關(guān)鍵環(huán)節(jié)中間品、原液和成品進(jìn)行分析、生物學(xué)檢測(cè)及穩(wěn)定性研究、安全性、有效性研究及必要的臨床試驗(yàn)以及其他必要的考察。

中藥制劑

如中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生上述變更，考查其是否參照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》等的要求，是否對(duì)變更后最初三批制品的中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行特性、如物理、化學(xué)性質(zhì)、或效力（如生物活性、生物利用度、生物等價(jià)性），以及必要的臨床試驗(yàn)等考察。

第二百四十五條 變更實(shí)施時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。

抽查一個(gè)變更控制實(shí)例的文件檔案，考查是否根據(jù)變更申請(qǐng)和評(píng)估階段確定需要增加或修訂的相關(guān)文件；檢查相關(guān)文件是否進(jìn)行了修訂，該變更是否在文件修訂后開始實(shí)施。

第二百四十六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。

從變更臺(tái)帳（或清單）中抽查變更實(shí)例，或從對(duì)其他方面檢查中追蹤到的情況中，檢查質(zhì)量管理部門是否保存了所有的變更文件和記錄，并進(jìn)行了歸檔。

第五節(jié) 偏差處理

第二百四十七條 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。

考查企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量、工程和物料管理等部門、崗位和操作人員。

1. 是否均有明確的管理文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、操作文件。

2. 是否均具備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備。

3. 是否均有機(jī)會(huì)受到本崗位知識(shí)培訓(xùn)，確保所有人員嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)訂的管理文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、操作文件。

以上是預(yù)防偏差發(fā)生的前提。如果企業(yè)尚未具備相應(yīng)條件，如無(wú)程序、無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，或有程序、無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量失控，偏差處理體系無(wú)法有效運(yùn)行。

第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。