大腸癌中醫(yī)證候微觀辨證的研究進展

柴仲秋王迎東張俊仲劉 維周 冰

（1天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院，天津，300450；2天津中醫(yī)藥大學，天津，300193；3天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津，300193）

綜 述

大腸癌中醫(yī)證候微觀辨證的研究進展

柴仲秋1，2王迎東1張俊仲1劉 維3周 冰1

（1天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院，天津，300450；2天津中醫(yī)藥大學，天津，300193；3天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津，300193）

目的：整理分析大腸癌中醫(yī)證候微觀辨證的研究進展。方法：結合機器檢索與人工手檢，檢索2003—2013年CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫關于大腸癌中醫(yī)證候微觀辨證的文獻。結果：大腸癌中醫(yī)證候微觀辨證的相關文獻主要從病理分型及分期、血清標志物、基因與蛋白表達、病變部位、轉移情況和惡病質(zhì)情況等幾個方面探討。結論：由于其中醫(yī)辨證分型尚未有統(tǒng)一的標準，相應研究方法也尚未成熟，大腸癌的中醫(yī)證候微觀辨證還需要進一步增加樣本量，完善研究技術，使大腸癌的微觀辨證研究更加客觀，為臨床治療提供借鑒。

大腸癌；中醫(yī)證型；微觀辨證

大腸癌是常見的惡性腫瘤之一，目前發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第三位[1]，在癌癥相關死亡中居第二位，具有高復發(fā)和遠處轉移的生物學特性[2]。本病屬“腸覃”“臟毒”“鎖肛痔”“下血”等范疇，中醫(yī)治療已成為大腸癌綜合治療中的重要組成部分，而辨證論治是中醫(yī)臨床研究的關鍵[3]。近年來，國內(nèi)學者用現(xiàn)代科學手段探尋大腸癌的微觀檢測指標，為該病的微觀辨證提供了一些有用的依據(jù)?，F(xiàn)就近幾年的研究進展綜述如下，以供同道參考。

1 病理分型、分期與中醫(yī)證型

大腸癌的病理類型包括組織學和大體類型兩種，腸癌的組織學類型不同，其生物學行為也有所不同，大量研究表明這似乎與大腸癌的中醫(yī)證型有一定聯(lián)系。

陳黎莉[4]探討了辨證分型與病理組織學類型之間的關系，結果提示大腸癌病理類型與中醫(yī)證型相關（P＜0.001），中分化腺癌以脾腎陽虛型為主；低分化腺癌以肝腎陰虛型為主；乳頭狀腺癌及粘液腺癌以氣血兩虛型為主。

江濱等[5]臨床調(diào)查了71例直腸癌（腺癌）患者中醫(yī)證型與直腸癌臨床病理分期（Dukes分期）的關系，結果顯示在Dukes B2期者中，氣血瘀滯型（72.5%）＞濕熱毒蘊型（27.5%）；而在Dukes C期者中，氣血瘀滯型（71.0%）＞濕熱毒蘊型（29.0%）。但二者間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。亦有臨床研究[6]證實，直腸癌患者Dukes B、C期以氣血瘀滯型最為常見，氣血瘀滯型患者保肛手術機率大于氣血瘀滯型患者。王曉鋒等[7]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大腸癌患者術前證候在不同T分期的分布，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在N分期的分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），N0期瘀毒內(nèi)阻證多見，濕熱內(nèi)蘊證在N1期及N2期比例有所上升；在M分期的分布的差異亦有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；各證候在中國分期的分布，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），瘀毒內(nèi)阻證在I2期及I1期所占比例最高，而在III1期及III2期比例下降，濕熱內(nèi)蘊證比例明顯增高，虛損證候開始出現(xiàn)。

2 血清標志物與中醫(yī)證型

張樂等[8]對290例大腸癌患者中醫(yī)證型與血漿D -二聚體的相關性研究中發(fā)現(xiàn)大腸癌患者血漿D-二聚體水平均高于正常人（P＜0.01），其中濕濁內(nèi)蘊型患者血漿D-二聚體水平明顯高于脾氣不足、肝腎陰虧組（P＜0.01），而脾氣不足組與肝腎陰虧組之間血漿D-二聚體水平無明顯統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。李累等[9]的臨床研究證實，大腸癌患者的凝血功能變化程度與中醫(yī)證型相關，不同證型大腸癌均較健康人血液黏稠度升高且血瘀型與其他證型有顯著差異。姜毅等[10]對220例結直腸癌患者中醫(yī)證型及腫瘤相關抗原進行回顧性分析研究，結果顯示濕熱瘀毒型、肝腎陰虛型的血清腫瘤標志物CEA、CA125、CA199、SFe水平較脾腎兩虛型、氣血兩虛型、脾虛濕毒型的水平高（P＜0.05）。孫校男等[11]研究顯示，白細胞介素-8（IL -8）、纖維結合蛋白（FN）在大腸癌姑息期氣血虧虛證患者血清中均為高表達；血清載脂蛋白A-I前體在結直腸癌姑息期氣血虧虛血清中為低表達。

3 基因及蛋白表達與中醫(yī)證型

近年來，隨著基因組學及蛋白質(zhì)組學研究技術的不斷發(fā)展，有關中醫(yī)證型與基因多態(tài)性及蛋白表達的相關性研究成為中醫(yī)基礎理論研究的熱點，也為大腸癌中醫(yī)證候的現(xiàn)代化研究提供了良好的實驗平臺。

羅明等[12]通過免疫組化檢測51例大腸癌和17例大腸息肉患者術后標本組織中CD44v6及PCNA的表達，發(fā)現(xiàn)CD44v6、PCNA在大腸癌中的表達具有較高的特異性；大腸癌實證中有淋巴結轉移或全身多處轉移的患者CD44v6的表達明顯高于虛證中的表達，提示CD44v6及轉移傾向與邪氣的盛衰相關。崔同建等[13]將99例大腸癌患者辨證分為濕熱蘊結、氣滯血瘀、脾腎陽虛及肝腎陰虛4個證型，應用PCR擴增和直接測序法檢測患者外周靜脈血ERCC1、C8092A和C19007T兩個位點基因型及等位基因在大腸癌各證型的分布情況，并進行統(tǒng)計學分析。結果：ERCC1、C8092A基因型及等位基因頻率在各證型間的分布比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；ERCC1、C19007T基因型及等位基因頻率在各證型間的分布頻率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中濕熱蘊結型與氣滯血瘀型、脾腎陽虛型與肝腎陰虛型差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），濕熱蘊結型與脾腎陽虛型、肝腎陰虛型差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），氣滯血瘀型與脾腎陽虛型、肝腎陰虛型差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明ERCC1、C19007T基因多態(tài)性可能與大腸癌中醫(yī)證型有關。崔同建等[14-16]應用RT-PCR方法比較大腸癌不同證型外周血VEGF、EGF、PTEN、CD44、P53和nm23的表達差異，結果顯示非脾虛證組VEGF、EGF基因表達水平明顯高于脾虛證組；血瘀組的外周血PTEN基因表達顯著低于非血瘀組，CD44基因表達顯著高于非血瘀組；血瘀證素組較其他實證證素組外周血P53表達水平明顯增高，nm23表達水平明顯降低；陽虛、陰虛證素組較氣虛、血虛證素組外周血p53表達水平明顯增高，nm23表達水平明顯降低。

王洪琦等[17]研究顯示結腸癌熱證組、熱證合計組腫瘤組織HSP70、P53陽性率均明顯高于各非熱證組腫瘤組織。杜國亮等[18]研究顯示大腸癌虛證組腫瘤組織p21WAFl陽性表達水平顯著低于實證及虛實夾雜證組。吳蘇東等[19]研究顯示大腸癌脾虛組患者腫瘤組織p53、Bcl-2蛋白的陽性表達率及表達水平顯著高于非脾虛組。周小軍[20-22]等應用雙向凝膠電泳分離大腸癌組織蛋白質(zhì)，通過銀染，PDQuest2-DE軟件分析，篩選差異蛋白質(zhì)點并進行基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS）分析，測定膠內(nèi)酶解后的肽質(zhì)指紋圖譜，通過查詢SWISS-PROT、NCBI數(shù)據(jù)庫鑒定差異蛋白質(zhì)。運用這一方法其先后比較了濕熱蘊結證、氣血虧虛證大腸癌患者腫瘤組織之間的差異蛋白質(zhì)，以及2組患者與正常人結腸黏膜組織的差異蛋白質(zhì)。結果顯示：3組之間的差異表達蛋白主要集中在熱休克蛋白（HSP）、細胞骨架蛋白、抗氧化蛋白、信號轉導相關蛋白、能量產(chǎn)生相關蛋白、血液蛋白等。初步建立了大腸癌虛實不同證型-蛋白質(zhì)表達譜。趙海燕等[23]應用蛋白質(zhì)組學技術比較大腸癌姑息治療期患者與健康人以及證候間差異表達蛋白，結果顯示血瘀組較健康組和氣血虧虛組IL-8、維生素D結合蛋白前體、β-GDP解離抑制因子、α-二酯酰甘油激酶表達均上調(diào)；FN均下調(diào)；血瘀組較健康組上調(diào)而較氣血虧虛組下調(diào)的為腫瘤基因DJ-1、載脂蛋白A-I前體、軟骨關聯(lián)性蛋白前體；較健康組下調(diào)、而較氣血虧虛組上調(diào)的為ADP核糖基化類蛋白15、血清淀粉樣蛋白A。

4 病變部位與中醫(yī)證型

江濱等[5]對71例直腸癌患者中醫(yī)證型與直腸癌病變部位的關系進行調(diào)查結果示氣血瘀滯型患者的腫瘤病變部位距肛門口的平均距離（7.2±4.9）cm顯著大于濕熱毒蘊型者的病變部位（4.6±2.0）cm（t＝3.16，P＜0.01）。姜毅等[10]對220例結直腸癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)濕熱瘀毒型與病灶在直腸乙狀結腸、男性、未行手術治療高度相關（P＜0.01）；肝腎陰虛與大于60歲、肝臟轉移高度相關（P＜0.01），與術后復發(fā)、肝臟以外的轉移相關（P＜0.05）。

5 轉移與中醫(yī)證型

賈小強等[24]采用前瞻性研究方法，研究大腸癌不同辨證分型與腫瘤浸潤轉移的相關性。結果顯示：氣血瘀滯型和肝腎陰虛型與其他證型相比較分化程度差，浸潤程度深，轉移率較高并且分期較晚；虛證與實證相比較腫瘤浸潤程度深、臨床分期偏晚，但在病理類型和淋巴結轉移方面2組差異無統(tǒng)計學意義。提示大腸癌的辨證分型與腫瘤的浸潤轉移有一定的相關性，辨證分型在判斷大腸癌病理改變程度，分析預后以及指導臨床治療上具有一定的指導意義。

6 惡病質(zhì)與中醫(yī)證型

王晞星等[25]對106例大腸癌患者進行回顧性調(diào)查研究，經(jīng)總結分析顯示：脾虛氣滯證、氣血兩虛證、氣陰兩虛證、脾虛濕阻證、腸腑不通證和脾胃虛寒證是大腸癌惡病質(zhì)常見的六個證型，為大腸癌惡病質(zhì)的臨床治療提供了客觀依據(jù)。劉麗坤等[26]的臨床研究還證實，大腸癌惡病質(zhì)患者的脾虛氣滯證與白蛋白、KPS評分呈正相關，與年齡、病程、體重、大腸癌分期呈負相關；氣陰兩虛證與年齡、病程呈正相關；脾虛濕阻證與病程、營養(yǎng)不良程度呈正相關，與白蛋白、KPS評分呈負相關；脾胃虛寒證與年齡呈正相關，與病程、大腸癌分期呈負相關；氣血兩虛證與營養(yǎng)不良程度呈正相關，與白蛋白、KPS評分呈負相關。提示大腸癌惡病質(zhì)患者證型與其影響因素有關。

大腸癌是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，2014年預計新發(fā)及死亡病例居常見惡性腫瘤第3位[27]，嚴重威脅人類健康。早期篩查并盡早接受根治切除術是提高生存率的有效方法[28]，但術后仍有20%～30%的患者復發(fā)。目前，Ⅲ期（TNM分期）以上患者進行術后輔助化療在國際上已被廣泛接受，但約2/3的Ⅱ期和Ⅰ期術后患者無法從輔助化療中獲益[29]。嚴重的不良反應和不菲的醫(yī)療費用，使得越來越多的該類患者在相對較長的生存期內(nèi)面對治療的空白和復發(fā)的高風險。因此“療效明確、不良反應小、費用低廉、依從性好”且適合長期應用的中醫(yī)藥輔助治療方藥亟待開發(fā)。

在辨證論治理念的指導下，中醫(yī)證候的客觀化研究對于方藥的確定具有重要意義。大腸癌的微觀辨證不論從病理組織學分期、血清學指標還是基因及蛋白表達等方面都更加深入，也使得大腸癌中醫(yī)證型向客觀化、規(guī)范化邁進了一步。但由于大腸癌的中醫(yī)辨證分型尚未有統(tǒng)一的標準，而微觀辨證的研究方法也尚未成熟，因此還需要進一步增加樣本量，完善研究技術，使大腸癌的微觀辨證研究更加客觀，為臨床治療提供借鑒。

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（2013-12-12收稿 責任編輯：曹柏）

Research Progress on M icroscopic Syndrome Differentiation of Colorectal Cancer

Chai Zhongqiu1，2，Wang Yingdong1，Zhang Junzhong1，LiuWei3，Zhou Bing2
（1 Tianjin Binhai New Area Tanggu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300450，China；2 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；3 First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China）

Objective：To summarize and analyze the research progress on microcosmic syndrome differentiation of colorectal cancer.Methods：Electronic and manual retrievalwere used to go through literatures from 2003 to 2013 in CNKIand Wan Fang DATA onmicroscopic syndrome differentiation of colorectal cancer.Results：Literatures onmicroscopic syndromes differentiation of colorectal cancer focused on several aspects of pathological type and stage，serum markers，gene and protein expression，lesion，metastasis and cachexia situation，etc.Conclusion：Because there is no acknowledged standard on the TCM syndrome differentiation of colorectal cancer，and the correspondingmethods are not yetmature，the studies of colorectal cancermicroscopic syndromes differentiation need to further increase the samp le size and improve research techniques.

Colorectal cancer；TCM syndromes；Microscopic syndrome differentiation.

R273；R241.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.08.040

國家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點建設學科—中醫(yī)肛腸病學；天津市濱海新區(qū)衛(wèi)生局科技項目（聯(lián)合攻關）“蛋白組學在常見中醫(yī)證候型大腸癌中差異性表達的應用研究”（編號：2012BWKL003）；天津市濱海新區(qū)塘沽科技發(fā)展專項“肺與大腸相表里”理論在肛腸疾病中的臨床應用性研究（編號：2012MS05-05）

柴仲秋（1982.9—），女，主治醫(yī)師，天津中醫(yī)藥大學在讀博士，研究方向為中醫(yī)肛腸病學大腸癌

周冰，E-mail：hospzhou＠126.com