肺間質(zhì)纖維化與肺痿

葛陽濤 胡海霞 王雪京

(1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029;2中日友好醫(yī)院，北京，100029)

肺纖維化是一種發(fā)生于彌漫性間質(zhì)性肺疾病后期的病理狀態(tài)，彌漫性間質(zhì)性肺疾病(Interstitial Lung Disease，ILD)是以肺泡壁為主并包括肺泡周圍組織及其相鄰支撐結(jié)構(gòu)病變的一組非腫瘤、非感染性疾病群。因病變可波及細支氣管及肺泡實質(zhì)，因此又稱為彌漫性實質(zhì)性肺疾病(Diffuse Interstitial Lung Disease，DILD)，由于細支氣管領(lǐng)域和肺泡壁纖維化使肺順應(yīng)性降低，導(dǎo)致肺容量減少和限制性通氣障礙。引起通氣/血流比例失調(diào)和彌散功能降低，以活動后呼吸困難，胸部X線片可見雙肺彌漫性陰影，限制性通氣障礙，彌散功能降低和低氧血癥為臨床特點，組織學(xué)顯示不同程度的纖維化和炎性病變，肺的纖維化最終導(dǎo)致低氧血癥和呼吸衰竭，是多種原因引起的急慢性肺部疾病的共同結(jié)局，是危害人類健康的重要疾病，其發(fā)病率及病死率逐年增高。

目前，己知的ILD病因可達180種以上，但確切發(fā)病機制尚末完全闡明[1]，對于肺纖維化的形成機制王輝[2]等將其概括以為下幾個方面:1)肺泡毛細血管基底膜完整性的破壞作為肺纖維化形成的“不可逆點”，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的纖維化。2)在基底膜完整性遭到破壞的基礎(chǔ)上，上皮細胞和內(nèi)皮細胞的再生失敗，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的破壞和纖維化。3)轉(zhuǎn)化生長因子－β是纖維化的必要因素，但并不是導(dǎo)致永久性的纖維化原因。4)持續(xù)的損傷、抗原、刺激是纖維化發(fā)展的必要條件。5)上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，是纖維化調(diào)節(jié)中重要的細胞機制。

在ILD的診斷上，目前胸部影像學(xué)檢查是診斷ILD的重要手段，尤其是HRCT(High Resolution Computed Tomography，高分辨CT)，而支氣管肺泡灌洗技術(shù)[3]及肺功能檢查的廣泛開展，也為本類疾病的早期檢出提供了手段，綜上所述，使用電子支氣管鏡檢查，聯(lián)合運用多種取材方法檢測影像學(xué)診斷ILD而暫不能確診的病例，不失為理想、高效且實用的方法[4];血液學(xué)的檢查也能為有些病因?qū)W檢查提供了重要證據(jù)[5]。

然而，在治療上，ILD對現(xiàn)有治療方法有較為理想效果的相當(dāng)有限，大多數(shù)ILD治療相當(dāng)困難，由于在病理上最終都表現(xiàn)為肺實質(zhì)炎癥及間質(zhì)纖維化，在針對肺纖維化的治療上，除肺移植外，至今尚無肯定有效的藥物治療 ILD[6]。

彌漫性肺間質(zhì)纖維化最早[7]是于1944年 Ham man－Rich(赫爾曼－里奇)以“急性彌漫性肺纖維化”報告后，逐漸引起重視。當(dāng)時所報告的病例為急性經(jīng)過，皆于1～6個月內(nèi)死亡，但以后又發(fā)現(xiàn)慢性肺纖維化經(jīng)過，病程可達10年以上的病例，故統(tǒng)稱為“彌漫性肺間質(zhì)纖維化”或“Ham man－Rich綜合征”。

然而這絕非世界上第一例發(fā)生的肺纖維化，雖然沒有影像學(xué)或組織學(xué)的證據(jù)，但是依據(jù)肺纖維化進行性勞力性呼吸困難、頑固性干咳、發(fā)紺的臨床表現(xiàn)，在中醫(yī)古籍中可以見到有關(guān)的記載，散見于“肺脹”“咳嗽”“氣短”“喘證”“肺痿”“肺痹”等病名下[8]。然而這些文獻都比較零散，缺乏系統(tǒng)性，都不能全面涵蓋中醫(yī)學(xué)對肺纖維化的認(rèn)識，特別是當(dāng)代中醫(yī)學(xué)對肺纖維化認(rèn)識上的長足進展之后，如何正確地認(rèn)識肺纖維化，對于指導(dǎo)本病的治療有著導(dǎo)向性的意義。

1 病名古今辨識

1.1 癥狀辨識 晁恩祥教授提出肺間質(zhì)纖維化可與肺痿相鏈接。作為中醫(yī)學(xué)中獨立的病名，肺痿最早由漢代張仲景創(chuàng)立，關(guān)于肺痿的臨床癥狀，在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》中有:“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何?師曰:為肺痿之病”;而在《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證治第一》中有:“息張口短氣者，肺痿唾沫?！睆堉倬耙运膫€癥狀來定義“肺痿”——脈數(shù)、咳嗽、濁唾涎沫、短氣，這與現(xiàn)代肺纖維化的臨床癥狀有高度的相似性。

1.2 病程與預(yù)后辨識 在《外臺秘要·卷九》中有關(guān)于病程的記載:“此嗽不早療，遂成肺痿”;此說表明:肺痿是一種慢性疾病，有一定的病情演變時間，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究也表明肺纖維化是一個起病隱匿、慢性長期的過程。而丹波元簡則講到了肺痿的預(yù)后:“若此將成，多不救矣”;《類證治裁》:“難治之證”。說明前人已經(jīng)認(rèn)識到肺痿是難治疾病，預(yù)后不佳。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究也表明，目前存在的治療措施不能改變其自然病程，甚至有的學(xué)者將肺纖維化的預(yù)后與惡性腫瘤相提并論。

1.3 病理形態(tài)與功能辨識 就“痿”字來講[9]，《廣雅釋話》:“病也”;《字林》:“無力也”;《說文》:“痿弱無力以運動”?！稘h書·哀帝紀(jì)贊》:“集注引如淳，音萎枯之萎?！缎戮帩h語詞典》:“指身體某一部分萎縮或失去機能的病?！薄堵曨悺?“猶悴也”;《新編漢語詞典》:“干枯，衰落”。痿從“疒”，萎從“艸”。從構(gòu)字而言，前者指功能不用的病態(tài)，后者則指植物形態(tài)上的干縮與衰落。痿、萎古人通假用之，因此肺痿的內(nèi)涵就包括形態(tài)的萎縮和功能的減退。

《金匱玉函要略輯義》中對肺痿的形成有較為細致的描述:“蓋肺處藏之高，葉間布有細竅，此竅名泉眼……，愈咳愈甚，愈滲愈嗽，久則泉眼具閉，六葉遂枯遂焦，此肺痿之由也”。古人不但用形象的語言講述了肺痿形成的過程，并從形態(tài)結(jié)構(gòu)上對肺痿形成之后的狀態(tài)進行了描述。而從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理學(xué)的角度來看，如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化晚期，可因不同原因?qū)е路闻K在形態(tài)上出現(xiàn)萎縮變小。而從功能上講，肺痿由于“泉眼俱閉”導(dǎo)致肺主氣功能的減弱，所以出現(xiàn)“息張口短氣”的癥狀，而肺纖維化以進行性的呼吸困難、勞力后加重為主要癥狀的同時，肺功能的檢查則表現(xiàn)出肺總量、用力肺活量的下降以及限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，這一方面佐證了肺形態(tài)的萎縮，也說明了肺功能的“萎縮”。

1.4 關(guān)于肺痹 而有的學(xué)者[11－12]認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化在治療上應(yīng)屬“肺痹”范疇?！氨浴?，在《素問·痹論》中指出:“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，病名首見于《素問·痹論》中，認(rèn)為肺痹是由邪氣久留而致皮痹發(fā)展而來;《辨證錄》認(rèn)為肺痹是由風(fēng)、寒、濕邪填塞肺竅而成;《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為一由外邪明顯而使肺清肅失常，而致痹塞不通，二由憂愁思慮、辛熱酒毒致周身氣急皆阻而成?？偨Y(jié)肺痹的特點:1)肺痹有明確的外感因素，強調(diào)風(fēng)、寒、濕侵襲;2)肺痹是繼發(fā)病，是于“皮痹”之后發(fā)生;3)肺痹強調(diào)肺的氣血經(jīng)絡(luò)不通。但這些不能全面的涵蓋肺纖維化的過程，不能解釋肺形態(tài)萎縮的發(fā)生，因此，有的學(xué)者[13]認(rèn)為從《素問》的各條相關(guān)論述和后世學(xué)者的研究來看，肺痹的發(fā)生過程多是先有皮毛肌表、關(guān)節(jié)的癥狀，繼發(fā)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病等疾病，可見‘肺痹”之名僅適用于某些繼發(fā)性肺纖維化，卻不能概括所有的肺纖維化。繼而從癥狀、病因、病理形態(tài)、預(yù)后出發(fā)，認(rèn)為“肺痿”一名與“肺纖維化”最為相侔。因此，“肺痹”只能作為“肺痿”大的分類之下一個證型。

有的學(xué)者[10]更是提出肺纖維化屬于肺痹、肺痿兩個病的范疇，辨證論治應(yīng)參考兩病的辨證論治，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)的研究就是為了更好地規(guī)范統(tǒng)一病證，以達到中醫(yī)學(xué)對病證的科學(xué)把握，因此，把肺纖維化劃入兩個相互統(tǒng)屬的病證里，就更增加了混亂，因此是不可取的。

2 病因病機

2.1 傳統(tǒng)病因病機 古代文獻中對于肺痿的病因病機的描述并不系統(tǒng)，如《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》云:“熱在上焦者，因咳為肺痿?！薄胺勿?，唾涎沫而不咳者，其人不渴，必遺尿，小便數(shù)。所以然者，以上虛不能制下故也。此為肺中冷”?！端貑枴ゐ粽摗吩?“肺熱葉焦，則皮毛虛弱急薄，著則生痿躄也?！薄夺t(yī)門法律》:“肺痿者……，總由腎中真液不輸于肺，肺失所養(yǎng)，轉(zhuǎn)枯轉(zhuǎn)燥，然后成之”。因此傳統(tǒng)的肺痿病因病機可以概括為:1)肺熱葉焦:肺之燥熱傷津而致，肺氣受損則出現(xiàn)氣喘、咳嗽;2)肺氣虛寒:自身陽氣不足，素有肺氣虛寒，感病以后致肺失濡養(yǎng)，痿弱不用而久咳。

2.2 現(xiàn)代病因病機 然而現(xiàn)代醫(yī)家在治療肺纖維化過程中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)病因病機并不能完全解釋肺痿的諸多臨床表現(xiàn)，因此，晁恩祥教授從臨床出發(fā)，對肺痿的病因病機做出了以下歸納:1)肺主氣，司呼吸，主宣發(fā)與肅降，外邪侵襲郁肺則肺失宣降，肺氣上逆，則發(fā)為咳嗽，久咳傷肺，肺氣不足，則少氣不足以息，故氣短，氣能行血，病久則氣病及血，氣虛運血無力，則停為瘀血，故有氣虛血瘀之證;2)五行相生有金生水，肺氣虛弱則生水不足，久則母病及子，腎主納氣，腎不足則失納氣職司，以致呼吸短淺，故見氣喘，勞則傷氣，故動喘明顯，則屬肺腎兩虛之證;3)肺腎失衡，則水液運化失常，聚而生痰，或脾失健運或子盜母氣，肺病及脾，則水谷精微升清不及，釀濕成痰，痰濁上停于肺，故可見咳痰，痰濁阻于肺，則衛(wèi)氣失于固護，每遇外感邪氣，則直入化熱，故可見反復(fù)咳痰加重，動喘明顯，痰屬濕邪，性黏滯，痰熱膠結(jié)，故可見痰熱壅肺之證;4)痰熱停滯日久，不但傷津耗氣，更加侵及肺之絡(luò)脈，以致經(jīng)絡(luò)痹阻，血瘀加重，可見到發(fā)紺明顯，甚則肌膚甲錯，而舌質(zhì)黯，舌下脈絡(luò)因瘀而粗大迂曲，故為肺絡(luò)痹阻之證。

3 治療

3.1 晁恩祥教授治療肺痿 因此晁老從病因病機出發(fā)，整體以調(diào)補肺腎、益氣養(yǎng)陰、納氣平喘、活血化瘀為法，據(jù)臨床辨證將患者治以不同側(cè)重之法，取得了較好的臨床療效。1)毒熱傷肺型:咳嗽，氣短，常呈進行性加重?？忍挡欢?，或唾涎沫痰或咳嗽咳痰帶血絲?？诟缮俳?，或有發(fā)熱病史;苔白，脈細數(shù)，或滑數(shù)。治以清熱養(yǎng)陰潤燥，常用藥物有金銀花、連翹、黃芩、梔子、沙參、貝母、知母、麥冬、太子參、桑葉、杏仁、生地黃等。2)氣虛血瘀型:以勞力性呼吸困難，乏力，久咳難愈，咳嗽伴咽癢，兼見口唇發(fā)紺，動則喘促，舌淡暗，脈虛數(shù)或澀。治以益氣活血養(yǎng)陰之法，常用藥物有黃芪、黨參、麥冬、西洋參、生地黃、澤瀉、茯苓、牡丹皮、山藥、白果、丹參、三七等。3)肺腎兩虛型:以進行性氣短，呼吸急促，動喘明顯，逐漸加重，胸痛，可見杵狀指、消瘦?；颊哂蓪嵽D(zhuǎn)虛，肺腎兩虛，氣虛血瘀，其脈可見細數(shù)或者沉細;治以調(diào)理肺腎之法，常用藥物有山茱萸、五味子、地黃、澤瀉、茯苓、牡丹皮、山藥、白果等，喘重者加參蛤散或冬蟲夏草成藥制品。4)痰熱壅肺型:咳嗽，口吐涎沫，咳聲不揚，咳聲音嘎，氣急氣促，動喘加劇，胸悶，口干少津;常因多次反復(fù)致病情日重，或痰黃黏稠，或發(fā)熱，舌苔黃燥或膩，脈虛細或弦滑。治以清肺化痰、養(yǎng)陰益氣之法，梔子、青蒿、黃芩、黃柏、紫菀、金蕎麥、魚腥草、知母等，便干者加大黃，喘重者加地龍、白果、山茱萸等，熱甚者加知母、生石膏、魚腥草、黃芩、梔子;熱傷肺絡(luò)，咯血者加藕節(jié)、仙鶴草、側(cè)柏葉、干荷葉等。5)肺絡(luò)痹阻型:勞力性呼吸困難，動則氣短、發(fā)紺逐漸加重，干咳、喘憋、皮下瘀斑，肌膚甲錯，膚表赤縷等，舌脈粗張，舌質(zhì)紫暗或有瘀點、瘀斑，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。治以行氣導(dǎo)滯，化瘀通絡(luò)之法，常用藥物有當(dāng)歸、赤芍、雞血藤、羌活、獨活、葛根、紫菀、前胡、白果、僵蠶等。

3.2 肺痿的分期治療 通過我們對肺痿患者的長期臨床觀察后發(fā)現(xiàn):肺痿患者在長期慢性的病程中，存在著反復(fù)加重的情況，而每一次急性加重后，患者的肺功能等相關(guān)指標(biāo)都會有一定程度的下滑，病情逐漸加重，最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡，因此肺纖維化患者在治療上應(yīng)當(dāng)分為急性加重期與慢性緩解期，急性加重期以清熱解毒、宣肺化痰等祛邪為主，而慢性緩解期以補虛為要，養(yǎng)陰益氣等扶助正氣，以抵御外邪侵襲，對于減少患者急性加重頻次、減緩疾病進展、延長壽命、提高生存質(zhì)量方面有著重要的意義。然而有些臨床患者在咳、喘、痰加重之時，理化檢查等卻無明顯感染之證，對于急性加重期的判斷在肺痿中醫(yī)臨床路徑(急性加重期)中提出，患者在咳、喘、痰方面加重即可作為急性加重證據(jù)。

3.3 從肺痿辨證論治 許多臨床醫(yī)家從肺痿辨證論治出發(fā)，從調(diào)補肺腎、益氣養(yǎng)陰、納氣平喘、活血化瘀入手，取得了較好的臨床療效，史利卿教授[16]采用“肺痿沖劑”治療20例特發(fā)性肺纖維化病例，呼吸癥狀、活動受限、疾病影響及總積分治療3個月后、治療6個月后與治療前相比均明顯減少。洪素蘭教授[17]認(rèn)為肺纖維化屬于中醫(yī)“肺痿”范疇，采用分期治療，早期應(yīng)益氣養(yǎng)陰、清肺化痰、祛瘀通絡(luò);中晚期則清瀉痰熱、祛瘀通絡(luò)的治療方法，根據(jù)臨床辨證論治及臨床觀察，以千金葦莖湯加減應(yīng)用于臨床，取得了很好的臨床療效。李穎[18]等用4年多時間搜集120例肺間質(zhì)纖維化的患者，通過肺痿沖劑治療，不僅在中醫(yī)證候評分、呼吸困難評分、圣喬治問卷、6分鐘步行試驗、肺功能等各方而均取得顯著療效，并且把患者治療滿意度納入統(tǒng)計結(jié)果，也取得了較高的滿意度，尤其在中醫(yī)證候評分、生活質(zhì)量、6分鐘步行試驗、FVC、患者滿意度方而明顯優(yōu)于使用西藥的對照組，證明了中醫(yī)益氣活血法是治療IPF的一種有效方法。疏欣楊[19]等通過對肺痿沖劑方與金水寶膠囊治療特發(fā)性肺纖維化的長期生存率進行了研究，二者結(jié)果統(tǒng)計無統(tǒng)計學(xué)差異，而李振華等[19]對126例IPF患者死亡預(yù)后因素的回顧性隊列研究認(rèn)為，西藥糖皮質(zhì)激素和(或)細胞毒類藥物不能改變IPF患者的預(yù)后，說明現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肺纖維化治療的局限性，而如果對于肺痿的中醫(yī)辯證思路正確，選用復(fù)方藥物進行治療則有一定的空間。

面對目前百花齊放的局面，我們可以看到，近年來中醫(yī)藥關(guān)于肺纖維化的臨床觀察及研究相當(dāng)豐富，也取化取得了較好的臨床效果，中藥可通過多途徑、多種作用方式，在改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減緩疾病進展、減少急性加重的頻次和嚴(yán)重程度、減輕西藥的不良反應(yīng)等方面都有著明顯的療效，同時相對西藥治療不良反應(yīng)較大來講，中藥治療不良反應(yīng)也較小，預(yù)示著中醫(yī)藥在肺間質(zhì)纖維化的治療上有著更大的空間，然而，不同的臨床觀察都存在著這樣或那樣的不足，如缺乏長期跟蹤觀察的大宗病例調(diào)研、病名歸屬、病因病機及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范、不統(tǒng)一，不同的資料間可比性差、臨床治療多以名師經(jīng)驗為主，缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)等[8]。

4 展望

因此，對于制定統(tǒng)一的臨床研究方案，進行證候規(guī)范化的研究，規(guī)范診斷、分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)，選擇合理的量化指標(biāo)，及早進行流行病學(xué)調(diào)查，進行大樣本調(diào)研、多學(xué)科合作的基礎(chǔ)和臨床研究，對于明確該病的發(fā)生發(fā)展及演變規(guī)律，以指導(dǎo)該病的預(yù)防及治療都有著重大的意義。2011年相關(guān)中醫(yī)專家進行了討論，制定了肺痿中醫(yī)專家共識，共識的制定對肺痿診斷、辨證、治療、療效標(biāo)準(zhǔn)的判定及指導(dǎo)臨床都起到了積極的作用。但是仍需中醫(yī)界人士共同努力，盡早制定肺痿的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。選擇中醫(yī)優(yōu)勢病種進行現(xiàn)代化，完成與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的良好對接，對于推進中醫(yī)藥世界化、現(xiàn)代化都有著非同尋常的意義。

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