中醫(yī)藥對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控作用及分子機(jī)制研究

李 杰 郭秋均 林洪生

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053）

中醫(yī)藥對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控作用及分子機(jī)制研究

李 杰 郭秋均 林洪生

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京，100053）

中醫(yī)藥是我國腫瘤治療的重要手段之一，其治療腫瘤的主要優(yōu)勢在于改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，重塑腫瘤相關(guān)微環(huán)境。該作用特點(diǎn)與近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的治療研究以腫瘤微環(huán)境為治療新靶標(biāo)的研究策略不謀而合。本文介紹了腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成和作用，并從重塑腫瘤微環(huán)境免疫抑制細(xì)胞和增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答兩方面介紹了中醫(yī)藥對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控作用及其分子機(jī)制，揭示了中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的雙向性和多靶點(diǎn)機(jī)制，為中醫(yī)藥抗腫瘤和臨床實(shí)踐提供新的理論依據(jù)。

中醫(yī)藥；免疫編輯；腫瘤微環(huán)境；免疫重塑

中醫(yī)藥是我國腫瘤治療的重要手段之一，近50年的臨床實(shí)踐顯示：中醫(yī)藥治療腫瘤的主要優(yōu)勢在于改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，尤其重塑腫瘤相關(guān)的微環(huán)境，帶瘤生存和防治腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。該作用特點(diǎn)與近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的治療研究逐漸從單純的殺傷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至干預(yù)其發(fā)生、發(fā)展的微環(huán)境，以腫瘤微環(huán)境為治療新靶標(biāo)的研究策略不謀而合。

腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）、細(xì)胞因子、趨化因子共同組成的一個(gè)復(fù)雜的混合體，是腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中賴以生存的內(nèi)環(huán)境，微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞組成可以分為3個(gè)部分：血管生成細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能下調(diào)，促進(jìn)了新生血管形成、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這些基質(zhì)細(xì)胞和其周圍由細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、生長因子、細(xì)胞趨化因子及一些基質(zhì)降解酶類組成的腫瘤基質(zhì)共同包繞著腫瘤，構(gòu)成了腫瘤的整體[1]。

近年來越來越多的證據(jù)顯示：慢性炎癥和免疫抑制是腫瘤微環(huán)境的兩個(gè)核心特征[2]。慢性炎癥能夠致癌，炎癥性腸病與結(jié)直腸癌、幽門螺旋桿菌感染和胃癌、乙型和丙型肝炎病毒感染和肝細(xì)胞癌的流行病學(xué)證據(jù)證實(shí)了這一點(diǎn)；另一方面，微環(huán)境低氧、低pH值、高壓以及致炎因子如：腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白介素－6（Interleukin－6，IL－6）、PGE－2、M－CSF，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP－3、MMP－13、MMP－14）等的持續(xù)刺激共同維持并不斷加重腫瘤微環(huán)境的炎性特征。在免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行重塑的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞及其釋放的腫瘤源性免疫抑制細(xì)胞及因子也在對免疫細(xì)胞進(jìn)行“反塑形”，如腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）在腫瘤微環(huán)境中被修飾，失去吞噬腫瘤細(xì)胞或者將腫瘤細(xì)胞遞呈給T細(xì)胞的能力，促血管和微淋巴管形成發(fā)揮促腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移作用。因此，調(diào)控免疫抑制微環(huán)境，預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，揭示中醫(yī)藥的作用機(jī)制及科學(xué)內(nèi)涵具有十分重要的意義。

1 腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成

1.1 腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成假說 腫瘤免疫豁免學(xué)說（Tumor Immune Privilege）：腫瘤細(xì)胞通過分泌免疫抑制因子，抑制樹突狀細(xì)胞遷移成熟、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞促炎性表型表達(dá)以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向免疫抑制表型的分化，在腫瘤局部誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境，使腫瘤局部形成免疫豁免區(qū)域[3－4]。

免疫編輯學(xué)說（Tumor Immunoediting）：傳統(tǒng)的免疫監(jiān)視學(xué)說認(rèn)為人體的免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞具有一定抑制作用，可以阻止腫瘤的發(fā)生，如果人體的免疫水平低下，失去監(jiān)視作用就可能發(fā)生腫瘤。但隨后的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)裸鼠與正常小鼠的腫瘤發(fā)病率相似，免疫監(jiān)視學(xué)說也受到一定質(zhì)疑。2002年Schreiber等在免疫監(jiān)視學(xué)說基礎(chǔ)上提出免疫編輯學(xué)說，將腫瘤與免疫細(xì)胞的相互作用分為3個(gè)階段：免疫清除（elimination），免疫平衡（equilibrium），免疫逃逸（escape）。其中在免疫平衡階段，免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞有一“篩選”的過程，稱為免疫重塑（immune sculpture）。經(jīng)過重塑的腫瘤細(xì)胞免疫原性低，惡性程度高，使腫瘤的發(fā)展最終突破免疫平衡過程，形成免疫逃逸。免疫逃逸階段的腫瘤細(xì)胞自身抗原低表達(dá)，使免疫活性細(xì)胞很難識別，同時(shí)產(chǎn)生大量免疫抑制因子，將免疫原性細(xì)胞“同化”為免疫抑制細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤為環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)[5－6]。

1.2 腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成的分子機(jī)制 在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞并不表達(dá)經(jīng)典的MHC－I分子，而是過表達(dá)HLA－G/E/F等人白蛋白抗原，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)無法正常識別腫瘤細(xì)胞，與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)[7]。同時(shí)，腫瘤組織表達(dá)多種免疫抑制因子，如白介素－10、IL－6、轉(zhuǎn)化生長因子－β（Transforming Growth Factor－β，TGF－β）等，刺激T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory TCell，Treg）、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Regulatory B Cell，Breg）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor－associated Macrophage，TAM）、調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（Regulatory dendritic cell），使髓系免疫抑制細(xì)胞（Myeloid Derived Suppressor cells，MDSCs）增殖。這些免疫抑制細(xì)胞間相互作用，表達(dá)更多的免疫抑制因子和促腫瘤生長因子，消耗促炎性因子（IL－2、TNF等），促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞凋亡、降低NK細(xì)胞抗腫瘤活性，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）等促進(jìn)腫瘤侵襲和血管生成，形成促進(jìn)腫瘤發(fā)展和免疫抑制微環(huán)境相互作用的惡性循環(huán)[8－10]。

2 腫瘤免疫抑制微環(huán)境促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展

2.1 促進(jìn)腫瘤生長 腫瘤免疫抑制微環(huán)境與腫瘤發(fā)生和腫瘤細(xì)胞生長有著密切的關(guān)系。我科實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓源性免疫抑制細(xì)胞的浸潤與胃癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤細(xì)胞的增殖有著密切的聯(lián)系[11－13]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中的巨噬細(xì)胞可以通過Erk和Akt通路的激活，產(chǎn)生胰島素樣生長因子－1（Insulin－like Growth Factor－1，IGF－1）直接刺激腫瘤的增殖和生長[14]；胃B細(xì)胞淋巴瘤組織中浸潤的TAM可以分泌一種名為增殖誘導(dǎo)配體（AProliferation Inducing Ligand，APRIL）的細(xì)胞因子，直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[15]；同時(shí)，TAM還可以通過分泌“外體”的方式直接與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行信息傳遞，促進(jìn)腫瘤的生長和侵襲[16]。

2.2 促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管生成 腫瘤的血管和淋巴管生成為腫瘤的新陳代謝和生長轉(zhuǎn)移提供了物質(zhì)運(yùn)輸?shù)幕A(chǔ)，免疫細(xì)胞在其形成過程中發(fā)揮著重要作用。在腫瘤組織乏氧微環(huán)境中，TAMs、DCs、MDSCs、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞分泌多種促血管和淋巴管生成因子（VEGF、Ang2、VEGF－C、MMP－9、TGF－β、COX－2等）促進(jìn)血管和淋巴管生成[17－18]。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)TAM的一種亞型TEM在分泌細(xì)胞因子基礎(chǔ)上，在Ang－Tie2通路介導(dǎo)下直接與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生串話，促進(jìn)血管生成[19]；同時(shí)巨噬細(xì)胞作為內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞，可以在一定條件下轉(zhuǎn)分化為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，從而直接參與淋巴管的生成[20]。

2.3 促進(jìn)腫瘤侵襲 腫瘤細(xì)胞的侵襲能力是腫瘤局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，對細(xì)胞外基質(zhì)的重塑是腫瘤細(xì)胞局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前提。腫瘤組織間質(zhì)中的TAM、Th－17、DC等細(xì)胞可以分泌MMPs、TGF－β等因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外膠原蛋白溶解，重塑細(xì)胞外基質(zhì)。TAM還可以從MMPs依賴基質(zhì)模型遷移轉(zhuǎn)化為阿米巴樣模型，阻斷多種蛋白水解酶抑制劑，結(jié)合腫瘤－巨噬細(xì)胞旁分泌系統(tǒng)，重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)乳腺癌SUM159PT細(xì)胞的浸潤[21]。腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)變化過程，研究表明TAM可以通過TLR4/IL－10信號通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[22]。MDSCs通過TGF－β、EGF、HGF等信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[23]。

2.4 促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞侵襲增殖 腫瘤干細(xì)胞（Cancer Stem－like Cell，CSC）是近年來的腫瘤研究熱點(diǎn)之一，很多研究將CSC視為腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的“種子細(xì)胞”，CSC具有不斷自我更新、增殖和不完全分化的能力，對放化療有抵抗性，外源性凋亡信號通路失常，抗凋亡信號通路強(qiáng)表達(dá)，并分泌多種免疫抑制因子，成為腫瘤免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)的根源。在腦膠質(zhì)瘤中，TAM可以分泌TGF－β等細(xì)胞因子促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞侵襲生長，并可通過激活TGFBR2，可以上調(diào)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中MMP－9的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的侵襲[24]。TAM還可通過EGFR/Stat3/Sox－2通路調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞的功能[25]。

3 中醫(yī)學(xué)對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生是在臟腑功能失調(diào)的基礎(chǔ)上，受內(nèi)外多種因素誘導(dǎo)生成致病因素導(dǎo)致氣血陰陽紊亂，與痰、瘀、濕、熱等病理因素蓄積，體內(nèi)平衡狀態(tài)被打破的惡性循環(huán)過程，形成了有利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)體內(nèi)環(huán)境。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識是一致的。我國著名中醫(yī)學(xué)家、國醫(yī)大師周仲瑛教授提倡癌毒病機(jī)理論，認(rèn)為癌毒屬毒邪之一，是在內(nèi)外多種因素作用下，人體臟腑功能失調(diào)基礎(chǔ)上產(chǎn)生的一種對人體有明顯傷害性的病邪，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一種特異性致病因子。其中免疫抑制微環(huán)境與癌毒病機(jī)中的正氣虧虛，炎性微環(huán)境與癌毒病機(jī)中熱毒的表現(xiàn)，高凝血癥與癌毒病機(jī)理論中的血瘀特點(diǎn)，腫瘤微環(huán)境中大量的黏附因子與癌毒病機(jī)中痰濕黏滯重濁、隨氣流竄的特點(diǎn)有諸多的相符和類似之處[26]。

免疫抑制微環(huán)境與正氣虧虛密切相關(guān)，有學(xué)者提出脾虛是腫瘤抑制微環(huán)境的關(guān)鍵病機(jī)[2]。臨床研究也證實(shí)：腸癌、胃癌、肝癌乃至肺癌的脾虛患者存在免疫抑制和炎癥特征。張仲景《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證并治》已明確強(qiáng)調(diào)，“脾旺則四季不受邪”，脾虛是免疫功能減弱之本的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)也得到了較廣泛的認(rèn)同。從造字結(jié)構(gòu)上來講“癌”字構(gòu)成之意即為外邪侵蝕脾胃之病[27]。張?jiān)亍痘罘C(jī)要》曰：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”。故目前公認(rèn)癌癥的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以脾腎虧虛為主，如《景岳全書》曰：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，標(biāo)實(shí)以毒聚、痰凝和瘀滯為主。我國中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)科的創(chuàng)始人余桂清主任很早就提出：“惡性腫瘤重在調(diào)脾胃，養(yǎng)胃氣，脾腎并治”，北京中醫(yī)院腫瘤科郁仁存教授也認(rèn)為：“腫瘤內(nèi)虛，宜益氣健脾為本”。益氣健脾為主，化痰祛瘀、解毒抗癌中藥聯(lián)合應(yīng)用干預(yù)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，從整體多維的角度觀察分析腫瘤微環(huán)境與中醫(yī)藥調(diào)控免疫的關(guān)系具有重要的臨床意義。

4 中醫(yī)藥對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的重塑作用

4.1 T細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞表達(dá)與特異性識別和信號傳導(dǎo)相關(guān)的TCR/CD3復(fù)合體，依據(jù)其功能可分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD3+CD8+）、輔助性T細(xì)胞（CD3+CD4+）、調(diào)節(jié)抑制性T細(xì)胞（CD3+CD4+CD25+）等。T淋巴細(xì)胞是人體參與適應(yīng)性腫瘤免疫的主要部分，CD4+T細(xì)胞可以產(chǎn)生IL－2、IL－15等輔助CD8+CTL的激活、維持CTL的活性，活化固有免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞），部分活化的CD4+T細(xì)胞還具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。CD8+T細(xì)胞可以通過釋放穿孔素和顆粒酶等溶解腫瘤細(xì)胞，還可通過Fas/FasL通路啟動腫瘤細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為調(diào)節(jié)性CD4+CD25+Treg是一種具有免疫抑制功能的細(xì)胞群，Treg細(xì)胞通過分泌大量免疫抑制因子（IL－10、TGF－β）抑制效應(yīng)細(xì)胞、與效應(yīng)T細(xì)胞競爭消耗IL－2并影響效應(yīng)T細(xì)胞代謝、下調(diào)樹突狀細(xì)胞共刺激信號等途徑抑制腫瘤免疫微環(huán)境。增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效能，抑制Treg細(xì)胞數(shù)量和功能是調(diào)節(jié)腫瘤免疫的關(guān)鍵，也是評價(jià)中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫功能的重要指標(biāo)。

我們研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)胃抗瘤沖劑可以降低外周血T淋巴細(xì)胞的凋亡能力，對增殖能力則有增強(qiáng)作用，從而提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[28]。我科實(shí)驗(yàn)室還建立小鼠Lewis肺癌腫瘤模型，研究發(fā)現(xiàn)：黃芪、蘇木等益氣活血藥與模型組、活血藥組相比可以通過減少小鼠脾CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量改善小鼠體內(nèi)存在的免疫耐受狀態(tài)，并通過減少CTLA－4、Foxp3 mRNA表達(dá)從而抑制Treg細(xì)胞在淋巴組織和腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用[29]。人工蛹蟲草子實(shí)體（CCM）與模型組相比，CD4+CD25+T細(xì)胞增高緩慢，CCM組肺轉(zhuǎn)移灶組織Foxp3和TGF－βmRNA的表達(dá)也明顯低于模型組[30]。說明補(bǔ)益類、活血類中藥可以通過下調(diào)Treg細(xì)胞免疫抑制功能來調(diào)節(jié)免疫抑制微環(huán)境的。也有研究表明，益氣補(bǔ)血方（生黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮、薏苡仁、懷山藥、當(dāng)歸、枸杞子、女貞子、地黃、何首烏）治療肺癌化療患者，可使患者外周血CD4+T細(xì)胞含量增加，穩(wěn)定CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例，從而提高機(jī)體免疫功能[31]。

近年來在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的Th17細(xì)胞是一類與輔助性/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不同的新型效應(yīng)CD4+T細(xì)胞，其既可以分泌IL－17A/F、IL－22、VEGF、MMP－9等因子促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，又可以通過IL－17/IL－17R、TNF－α、IL－8等抑制腫瘤的進(jìn)展[32]。我科實(shí)驗(yàn)室針對中醫(yī)藥作用于Th－17/Treg的情況亦做了初步探究，發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥對Th－17的分布比例及功能有一定的干預(yù)作用[33]。通過研究中醫(yī)藥對腫瘤組織中Th－17的雙向調(diào)節(jié)作用，可以更好的揭示中醫(yī)藥調(diào)控免疫微環(huán)境的內(nèi)在機(jī)制。

4.2 自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell，NK細(xì)胞） NK細(xì)胞是人體固有免疫細(xì)胞的重要組成部分，是一類在腫瘤發(fā)生早期起非特異性免疫的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體對抗腫瘤的第一道防線。NK細(xì)胞通常表達(dá)CD16+、CD56+（人）和NK1.1、NK1.2（部分小鼠）分子，可以識別下調(diào)了MHC－I表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，并可以激活腫瘤細(xì)胞表面抗原。NK細(xì)胞可以分泌穿孔素和顆粒酶，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生半胱氨酸蛋白酶依賴性的凋亡；與腫瘤細(xì)胞接觸，通過TNF和Fas介導(dǎo)的通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；分泌一系列效應(yīng)因子，如：具有細(xì)胞毒作用的IFN－γ、具有促進(jìn)殺傷效應(yīng)的NO等；NK細(xì)胞可以破壞腫瘤組織微血管系統(tǒng)，使抗腫瘤因子滲入腫瘤組織，引起腫瘤出血壞死；NK細(xì)胞還可以IgG為橋梁，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞。

中醫(yī)藥可以通過增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤效能，減輕免疫微環(huán)境對NK細(xì)胞的抑制促進(jìn)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的固有免疫。邊士昌[34]等研究固本抑瘤法（黃芪、黨參、茯苓、熟地黃、何首烏、菟絲子、法半夏）聯(lián)合卡培他濱方案（治療組）與單純卡培他濱方案化療（對照組）對大腸癌術(shù)后患者的免疫功能的影響。治療后治療組的近期有效率及中藥對化療的減毒增效作用在細(xì)胞免疫、體液免疫方面均顯著提高，其中NK細(xì)胞活性明顯高于對照組（P＜0.05）。崔澂[35]等探討了三氧化二砷（As2O3）、川芎嗪（LHC）、黃芪（AMB）、氧化苦參堿（MOX）、豬苓多糖（PUPS）、青蒿琥酯（ART）等6種抗腫瘤中藥制劑逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌所致NK細(xì)胞免疫抑制的作用靶分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AMB對NK細(xì)胞抑制的逆轉(zhuǎn)作用最強(qiáng)；LHC對CD3ε－ζ+表達(dá)抑制的逆轉(zhuǎn)作用最強(qiáng)。對NK細(xì)胞抑制的逆轉(zhuǎn)，As2O3、AMB、PUPS和ART的靶分子為TGF－β1，LHC的靶分子為TGF－β1和IL－10；對CD3ε－ζ+表達(dá)抑制的逆轉(zhuǎn)，AMB和MOX的靶分子為IL－10。

4.3 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（Tumor－associated Macrophages，TAM）） 腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞（Macrophage，MФ）主要來源于外周血遷移而來的單核細(xì)胞，腫瘤微環(huán)境決定著單核－巨噬細(xì)胞的分化傾向：IFN－γ等誘導(dǎo)M1型經(jīng)典活化（classic activation，ca），caMФ具有促炎、抗原呈遞和抗腫瘤效應(yīng)，可以通過分泌溶細(xì)胞酶、TNF、IFN、激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答等抑制腫瘤細(xì)胞；IL－4、IL－13等誘導(dǎo)M2型替代活化（alternative activation，aa），aaMФ表現(xiàn)出免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境中的MФ稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），約占腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的30%～50%，近年來的研究表明TAM多表現(xiàn)為傾向于M2型aaMФ的促瘤表型，通過刺激腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤免疫微環(huán)境、促進(jìn)基質(zhì)重塑以及腫瘤血管和淋巴管形成等多個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]。

逆轉(zhuǎn)TAM免疫抑制表型，發(fā)揮其抗腫瘤作用，是中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤免疫抑制微環(huán)境的重要環(huán)節(jié)。我科實(shí)驗(yàn)室在前期臨床基礎(chǔ)上，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)扶正解毒方（黃芪、黨參、白術(shù)、何首烏、枸杞子、草河車、白花蛇舌草、藤梨根等）可以降低615小鼠前胃癌術(shù)后原位復(fù)發(fā)率以及淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移率，延長小鼠生存期，其機(jī)制與通過增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視能力，降低腫瘤細(xì)胞免疫逃逸有關(guān)，其中小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的提高主要表現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞的功能，扶正解毒中藥可能具有將M2型巨噬細(xì)胞向M1型細(xì)胞轉(zhuǎn)化的潛在作用[37]。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)分別建立荷前胃癌（MFC）小鼠荷瘤模型和術(shù)后復(fù)發(fā)模型，發(fā)現(xiàn)扶正解毒方聯(lián)合化療能有效抑制小鼠前胃癌生長，減輕荷瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移程度，延長生存期，改善荷瘤小鼠預(yù)后，其作用機(jī)制在于減輕腫瘤組織中CD68+巨噬細(xì)胞浸潤程度，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的含量；降低血清中M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)因子及所分泌的免疫抑制因子IL－4、IL－10、IL－13、TGF－β的含量；降低腫瘤組織、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及脾臟中免疫抑制細(xì)胞（CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞）的含量，逆轉(zhuǎn)上述組織中TAM的免疫抑制表型，重塑機(jī)體免疫功能[11]。同時(shí)，通過對小鼠A549肺癌模型的觀察，我們發(fā)現(xiàn)肺瘤平膏（西洋參、冬蟲夏草、黃芪、黨參、北沙參、麥冬、仙鶴草、拳參、敗醬草、白花蛇舌草、桃仁、杏仁、川貝母等）可以有效抑制TAM所致炎性環(huán)境下A549細(xì)胞的增殖和侵襲遷移能力[38]。

4.4 樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC） DC是機(jī)體內(nèi)專職的抗原呈遞細(xì)胞，從而活化初始T細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞毒性的獲得性腫瘤免疫。最近的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中存在一群可以誘導(dǎo)免疫抑制的樹突狀細(xì)胞亞群，即調(diào)節(jié)性DC或腫瘤相關(guān)DC。調(diào)節(jié)性DC抗原呈遞能力低，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞向Treg亞群分化、下調(diào)Th細(xì)胞的比值，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能并通過活性氧、IDO等途徑誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞凋亡，還可以分泌大量免疫抑制因子（IL－10、NO）[39]。另外，調(diào)節(jié)性DC還參與腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力[40]。

近年來的研究表明DC與MФ有著相似的兩極分化傾向，調(diào)控DC的抗腫瘤活性和抗原呈遞功能是中醫(yī)藥作用的關(guān)鍵。我科臨床研究表明，肺瘤平膏可提高晚期肺癌患者的1年生存率，改善生活質(zhì)量，延長生存期，同時(shí)可以明顯升高腫瘤患者外周血DC1比例和DC1/DC2比值，改善機(jī)體免疫功能。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)肺瘤平膏、益氣中藥可促進(jìn)肺癌Lewis小鼠DC的遷移，而解毒中藥抑制DC遷移，其機(jī)制在于不同中藥對DC表面趨化因子受體表達(dá)影響不同，益氣藥促進(jìn)其表達(dá)，解毒藥抑制其表達(dá)；肺瘤平膏、益氣中藥均可促進(jìn)DC與T細(xì)胞混合培養(yǎng)后免疫突觸（IS）的形成，延長其結(jié)合時(shí)間，從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖[41]。更進(jìn)一步研究表明，肺瘤平膏可上調(diào)DC與抗原遞呈功能相關(guān)膜分子MHC－Ⅱ、CD80、CD83、CD86及CD40的表達(dá)，并促進(jìn)DC分泌IL－12，還可增強(qiáng)DC－LPAK殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[42－43]。

4.5 髓系免疫抑制細(xì)胞（Myeloid Derived Suppressor Cells，MDSCs） MDSCs是在惡性腫瘤中大量增殖的一類特殊的細(xì)胞種群，其顯著特點(diǎn)是抑制T細(xì)胞腫瘤相關(guān)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，為炎癥介導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供重要機(jī)制。近年來研究顯示它是一群異質(zhì)性細(xì)胞，包括未成熟的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，是引起腫瘤免疫逃逸的重要細(xì)胞群體。在一些病理?xiàng)l件下，如惡性腫瘤、炎癥等阻滯幼稚骨髓細(xì)胞分化為成熟骨髓細(xì)胞，即導(dǎo)致了MDSCs的擴(kuò)張，促成免疫應(yīng)答的負(fù)向調(diào)控，并可催化腫瘤血管和轉(zhuǎn)移灶的生成。MDSCs表達(dá)多種促血管生成因子（VEGF、MMPs、TGF－β等）促進(jìn)腫瘤血管生成，還可以通過高表達(dá)Arg1、iNOS、Ros等抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性腫瘤免疫以及MФ介導(dǎo)的天然抗腫瘤免疫，分泌IL－10抑制MФ及DC的功能[44]。

自2007年我們與美國NCI分子免疫調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室完成的實(shí)驗(yàn)研究已顯示扶正中藥具有一定抑制髓系抑制細(xì)胞表型及功能的作用[45]。在該研究基礎(chǔ)上，近期完成的研究生課題通過對乳腺癌患者外周血中MDSCs%的流式檢測，認(rèn)為其外周血中MDSCs水平與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，伴有高抑郁障礙評分的患者M(jìn)DSCs%具有增高趨勢，單用疏肝健脾方（柴胡、杭白芍、郁金、八月札、夏枯草、生黃芪、三七、甘草）或合并吉西他濱化療可以抑制MDSC細(xì)胞增殖，降低IL－13水平，減緩CD8+T細(xì)胞早期凋亡，提高機(jī)體免疫力[13]。接下來的研究還發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞通過分泌IL－13，與MDSCs共同參與負(fù)向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞早期凋亡，從而抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，進(jìn)一步探索中醫(yī)藥對MDSCs及其與NKT細(xì)胞相互影響的調(diào)控作用，揭示中醫(yī)藥重塑免疫抑制微環(huán)境的內(nèi)涵。

5 中醫(yī)藥增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答

5.1 對Fas/FasL細(xì)胞凋亡通路的調(diào)控 Fas/FasL系統(tǒng)是細(xì)胞凋亡的重要途徑之一，正常情況下殺傷性T細(xì)胞表達(dá)FasL，與靶細(xì)胞表達(dá)的Fas相結(jié)合，從而介導(dǎo)了靶細(xì)胞的凋亡。腫瘤細(xì)胞表達(dá)無功能的Fas或低/不表達(dá)Fas，從而阻止了細(xì)胞毒性T細(xì)胞對其的殺傷作用。與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL，可以與效應(yīng)T細(xì)胞的Fas結(jié)合，反過來誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞凋亡，促進(jìn)免疫逃逸[46]。我們在前期臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，建立人MGC－803胃癌細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)胃抗瘤方（生黃芪、人參、白花蛇舌草、草河車、三七、蘇木等）可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞FasL和Bax/Bcl－2等mRNA的表達(dá)情況，有效的逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞FaslowFasLhigh的表達(dá)情況，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對Fas/FasL凋亡通路的敏感性[47]。

5.2 調(diào)控腫瘤細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體（Major Histocompatibility Complex，MHC）的表達(dá) MHC是免疫過程中重要的識別分子MHC－I分子通過將腫瘤抗原提呈給TCR，CTL識別抗原肽和MHC－I分子，從而啟動一系列反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解。在抗原提呈及T細(xì)胞識別抗原的過程中，MHC－I分子起到了關(guān)鍵作用。MHC－II分子可以將腫瘤抗原提呈給CD4+T輔助淋巴細(xì)胞，啟動細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。腫瘤細(xì)胞多不表達(dá)典型的MHC－I/II分子，通過MHC表達(dá)的多態(tài)性表達(dá)非典型的MHC分子，降低腫瘤免疫原性，阻止CTL等細(xì)胞攻擊，向NK細(xì)胞傳遞陰性信號，阻止NK細(xì)胞對腫瘤的殺傷。曹穎[48]等以HPV18陽性的宮頸癌細(xì)胞系HeLa為研究對象，發(fā)現(xiàn)中藥清毒栓及中藥單體β－欖香烯可以促進(jìn)HeLa細(xì)胞表面HLA－I蛋白表達(dá)，β－欖香烯及清毒栓可上調(diào)HLA－A、BmRNA表達(dá)；中藥清毒栓、中藥單體β－欖香烯可增加HeLa細(xì)胞內(nèi)抗原呈遞通路相關(guān)分子TAP1、TAP2、LMP2、LMP7的蛋白表達(dá)，其中清毒栓可上調(diào)4種分子的基因表達(dá)。認(rèn)為中藥清毒栓、中藥單體β－欖香烯均可通過調(diào)節(jié)抗原呈遞通路相關(guān)分子的蛋白及基因表達(dá)，起到促進(jìn)抗原呈遞的作用，可能是中醫(yī)藥抗腫瘤和促進(jìn)腫瘤免疫的作用機(jī)制之一。

5.3 調(diào)控CSC的免疫抑制作用 CSC雖然高水平表達(dá)MHC－I類分子，而HLA－DR和共刺激分子CD80、CD86幾乎無表達(dá)。干細(xì)胞球Fas和FasL分子表達(dá)均明顯低于貼壁生長細(xì)胞，約10%左右的腫瘤球表達(dá)B7－H1，幾乎所有的腫瘤球均高水平表達(dá)膜補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白以及FoxP3。腫瘤球的腫瘤相關(guān)抗原h(huán)TERT和HER2分子表達(dá)明顯下調(diào)。研究還表明腫瘤球具有顯著誘導(dǎo)正常人T細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和MDSC生成[49]。我科的研究表明中藥苦參的有效成分氧化苦參堿對乳腺癌MCF－7細(xì)胞系中SP細(xì)胞（干細(xì)胞池）數(shù)量有干預(yù)作用，降低其自我更新能力，并能下調(diào)與腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)行為密切相關(guān)的Wnt通路的活性[50]。多項(xiàng)研究也表明中醫(yī)藥可能潛在的具有調(diào)控干細(xì)胞的功能，中醫(yī)藥調(diào)控CSC的途徑可能是其重塑腫瘤免疫功能的新靶點(diǎn)[51]。

6 展望

近些年的研究表明中醫(yī)藥在防治腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移、延長腫瘤患者生存期方面具有一定的作用，其作用機(jī)制與調(diào)控腫瘤免疫抑制微環(huán)境關(guān)系密切。腫瘤免疫微環(huán)境的形成和動態(tài)變化是一個(gè)多方面多靶點(diǎn)的過程，涉及到多種不同類型的細(xì)胞，NF－κB、Notch、mTOR、JAK－STATs等多條信號通路也參與其中。我們的研究表明多種中藥復(fù)方及單體對腫瘤微環(huán)境中炎性信號通路具有干預(yù)作用[35，47]，這是中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境多靶點(diǎn)作用的集中體現(xiàn)。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)改善M1/M2表型巨噬細(xì)胞、Fas/FasL、CTL/Treg、DC/DCreg等雙向免疫功能細(xì)胞的作用，重塑他們的免疫表型，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。針對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的特點(diǎn)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫的多靶點(diǎn)、雙向調(diào)節(jié)等作用優(yōu)勢，將更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究。相信通過我們不懈的努力，可以進(jìn)一步揭示中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的本質(zhì)。

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（2014－06－19收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Regulating Effects and M olecular M echanism s of Traditional Chinese M edicine in the Tumor Immune Suppressive Environment

Li Jie，Guo Qiujun，Lin Hongsheng
（Oncology of Guang'anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Traditional Chinesemedicine（TCM）is an important approach for treating cancer in China.Itsmechanisms relate to regulate the body's internal environment and remodel the tumormicroenvironment（TME），which coincided with modern cancer treatment views targeting on the TME.Here we introduce how TME reforming and its functions in tumorigenesis，and furthermore illustrate the effects and mechanisms of TCM regulating TME via reshaping immunosuppressive cells and enhancing anti-tumor immune responses.We also reveal the TCM's bidirectional and multi-targeting functions on regulating TME.Hopefully，it provides new theoretical basis for TCM clinical practice in the cancer treatment and prevention.

Traditional Chinesemedicine（TCM）；Immunoediting；Tumormicroenvironment（TME）；Immune Remodeling

R273；R730.3

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.07.005

國家自然科學(xué)基金（編號：81072802，81273946），人力資源和社會保障部2011年留學(xué)人員科技活動優(yōu)秀類項(xiàng)目

李杰（1971.06—），男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，主要研究方向：中西結(jié)合防治腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，電話：（010）88001500；E－mail：drjieli2007＠126.com