再論“隊列研究”在中醫(yī)藥臨床療效評價中的應用

費宇彤 張 穎 劉建平

（北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，北京，100029）

再論“隊列研究”在中醫(yī)藥臨床療效評價中的應用

費宇彤 張 穎 劉建平

（北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，北京，100029）

文章簡要介紹了隊列研究的方法及其在中醫(yī)藥療效評價中應用的可行性；比較詳盡地介紹了作為療效評價的隊列研究其證據(jù)的等級、方法學的優(yōu)點和局限性，并討論了隊列研究用于中醫(yī)藥臨床療效評價的方法學要點，如中醫(yī)藥暴露水平劃分、結局指標的選擇、起始暴露的確定以及最終暴露組的劃歸、隊列遷移的控制、盲法以及安慰劑的使用、隨訪及統(tǒng)計分析過程中可能會遇到的問題。希望對中醫(yī)藥療效評價研究采用隊列研究設計提供參考。

隊列研究；療效評價；暴露；中醫(yī)藥；臨床研究

1 隊列研究的方法學要點

隊列研究（cohort study）是一種觀察性研究方法，研究者是作為觀察者來跟蹤隨訪研究人群在一段時間內(nèi)疾病的自然發(fā)生、發(fā)展、轉歸等情況，來比較不同暴露因素（exposure）對上述觀察結局的影響［1］。值得注意的是，隊列研究中的人群是處于自然的暴露狀態(tài)下，而非研究者人為規(guī)定的。經(jīng)典的隊列研究是用于病因學研究的，比如研究吸煙與肺癌之間的關系等［2］。簡單來講，此時的暴露因素即為一種病因或危險因素比如吸煙，為此而設計的隊列研究是在觀察吸煙的人群與不吸煙的人群相比較而言發(fā)生肺癌的可能性是大還是小。研究的參與者是否吸煙（暴露與否）不是由研究者決定的，而是根據(jù)參與者自身長時間的習慣而形成的，這一點是隊列研究與試驗性研究的本質區(qū)別之一。試驗性研究，如隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs）是通過隨機的方法將受試者分配到不同的干預組中去，受試者的組別是在入組時就確定了的，一般情況下中途不可改變。此外，隊列研究中的參與者是可以改變自己的初始暴露狀態(tài)的，比如剛開始參加研究是不吸煙的年輕人，到了隨訪的第五年就開始吸煙了，而原本吸煙的中年人卻中途戒了煙。如果在試驗性研究中，這樣“嚴重違背試驗方案”的受試者就基本上要被剔除了，不會再繼續(xù)對其進行觀察。而在隊列研究中，此種隊列遷移［1］狀態(tài)屬于正常現(xiàn)象，受試者不應被剔除，而是應該持續(xù)隨訪直到出現(xiàn)觀察終點（end point），如發(fā)生肺癌，或到達既定的隨訪截止時間，比如30年。

2 療效評價中隊列研究證據(jù)的等級以及方法學優(yōu)點和局限

療效評價中隊列研究在證據(jù)等級金字塔中屬于二類證據(jù)，低于隨機對照試驗（一類證據(jù)）［3］。原因主要在于隊列研究的組別不是隨機分配的結果，參與者與醫(yī)生自身的選擇性偏好左右了參與者最終的暴露歸屬，有較高的選擇性偏倚風險；隊列研究中的參與者與醫(yī)生通常都非常清楚參與者的暴露狀態(tài)，而且絕大多數(shù)的隊列研究不會使用安慰劑，不會使用盲法評價結局，因此在主觀性較強的結局信息采集過程中存在信息偏倚的可能性；隊列研究的研究者不能規(guī)定參與者一定要堅持起始暴露，或堅持某一種暴露，參與者在日常生活環(huán)境中，飲食、鍛煉、起居、用藥等可能影響疾病預后的因素無法得到有效控制，混雜偏倚出現(xiàn)的風險也較高。而且，隊列研究主要關注終點結局，比如疾病的進展、死亡等，往往需要跟蹤隨訪數(shù)年，甚至數(shù)十年。在此期間，暴露因素的特點、混雜因素的變化、儀器設備、檢測手段、隨訪手段的進步，乃至社會的發(fā)展變化等都可能會影響研究結果。鑒于此，療效評價中隊列研究對于上述三大偏倚的控制力弱于隨機對照試驗，研究結果的內(nèi)部真實性會受到影響，但是，因為隊列研究多數(shù)為前瞻性對照設計，對偏倚的控制能力仍高于回顧性研究，如病例對照研究。因此，療效評價中隊列研究屬于二級證據(jù)，位于隨機對照試驗之下，病例對照研究之上。

但是，相比于隨機對照試驗，隊列研究的方法學優(yōu)點之一在于倫理問題小。比如在很多疾病中，設置空白對照組或者單純中醫(yī)藥治療組的隨機對照試驗很難通過倫理審查。此外，對于需要觀察十數(shù)年甚至數(shù)十年才能獲得的終點結局時，隨機對照試驗幾乎沒有可行性，而這正是隊列研究的主要目的和優(yōu)點。而且，隊列研究中的參與者與醫(yī)生均幾乎處于完全自然狀態(tài)，各種臨床診療、生活環(huán)境中可能存在的干擾與混雜都比較真實地體現(xiàn)在研究中，因此，用于療效評價的隊列研究結果相對更貼近于“現(xiàn)實世界”的情況。

3 隊列研究用于中醫(yī)藥療效評價的方法學要點

3.1 中醫(yī)藥暴露水平劃分 療效評價類隊列研究的目的往往是用來評價中醫(yī)藥防治措施與其他干預措施或不治療相比的療效，這一點與隨機對照試驗非常相近。但是不同的是，隊列研究允許參與者中途改換干預措施類型，還可以再改回來，可以允許參與者在暴露與非暴露之間改換，這就導致了參與者的隊列遷移問題。那么，當研究結束的時候，這些出現(xiàn)了隊列遷移的參與者到底應該歸屬哪一個暴露組呢？因此，定義中醫(yī)藥暴露的工作一定是在研究方案制定階段需要重點解決的問題。比如，在一項隨訪1年的隊列研究中，研究者通過專家共識的辦法將中醫(yī)暴露劃分為高暴露、中暴露、低暴露、無暴露，其中高暴露為連續(xù)服用中藥達到每年6個月及以上或累計7個月及以上，中暴露為連續(xù)服用中藥每年2～5個月或累計3～6個月，低暴露為連續(xù)服用中藥每年15 d至1個月或累計1～2個月，無暴露為連續(xù)服用中藥每年不足15 d或累計不足1個月。干預措施暴露水平的劃分是一項復雜的系統(tǒng)性工作，要根據(jù)具體的病情及治療要求的不同由臨床專家和方法學家共同制定。在研究方案確定的時候，暴露劃分標準一定要確定下來，這樣可以避免研究結束后再制定此標準所帶來的人為因素的干擾，影響科學性和客觀性。

3.2 結局指標的選擇 療效評價類隊列研究適合選擇可以客觀測量的明確的終點結局，比如疾病的進展、并發(fā)癥的出現(xiàn)、出生、死亡等。這些結局的一大特點是有明確的發(fā)生時間，相當于有重大意義的里程碑式事件，可以將參與者的病情劃分為兩個階段，如未進展＼進展，無并發(fā)癥＼有并發(fā)癥，生存＼死亡。這樣的結局可以使用經(jīng)典的病因學隊列研究的統(tǒng)計量和統(tǒng)計方法來對數(shù)據(jù)加以分析。但是，有相當一部分研究者將每一個隨訪時點上測量的血壓、血糖或生活質量評分等不斷變化的指標作為隊列研究的結局。這樣做的結果往往會導致統(tǒng)計分析異常復雜，甚至無法完成。因為在每一次隨訪時點上，研究者不僅僅需要判斷這一指標的正?；虍惓＃€需要從頭來算一下，該患者到底應該屬于哪一個暴露組，當指標正常和異常的界值不明確的時候，這樣的數(shù)據(jù)更難利用。隊列研究設計的初衷就是為了比較不同暴露狀態(tài)下事件發(fā)生率的差異，因此，盡管我們想要將其用于療效評價，但也應該遵守這一原則。

3.3 起始暴露的確定以及最終暴露組的劃分 療效評價類隊列研究的暴露往往是在參與者入組后才開始施加的，此時研究者面對的棘手問題是如何確定入組參與者的起始暴露。在病因學隊列研究中，參與者的暴露為自然形成，比如一項隊列研究確定了將當年全英國注冊的醫(yī)生作為研究對象來觀察吸煙與肺癌之間的關系［2］，第一次隨訪時，調(diào)查他們的吸煙史、現(xiàn)在的吸煙習慣（平均每日吸煙量）及當前有無肺癌，排除已經(jīng)確診肺癌的參與者，第二次隨訪時（4年后），看他們的吸煙習慣較之前一次調(diào)查時有無變化，有多少人發(fā)生了肺癌或死亡，第三次、第四次……，50年后的最后一次調(diào)查時多數(shù)參與者已經(jīng)死亡。在整個研究過程中，吸煙習慣是在調(diào)查開始之初就每一位參與者就已經(jīng)具有了的特點，即起始暴露是自然形成而且明確的。而療效評價類隊列研究的起始暴露往往是一個在研究開始時需要即刻確定下來的要素［4］。那么到底應該由誰來決定呢？備選答案有：患者自主選擇，醫(yī)患協(xié)商，隨機選擇。應該采用哪一種呢？我們認為上述三種方案都可以被接受，但是可以有一定的優(yōu)先順序，即按照上面的次序依次執(zhí)行。當患者沒有自主意見時醫(yī)患協(xié)商決定，當醫(yī)生也沒有優(yōu)選意見時，則可以隨機決定接受何種治療措施。這里所指的隨機選擇僅僅適用于醫(yī)患雙方對治療措施均沒有選擇性傾向。因此，這種隨機選擇治療措施的特點與隨機對照試驗中的隨機分組不同。

中醫(yī)藥療效評價隊列研究有很多時候會出現(xiàn)如下棘手問題，即某一種暴露的參與者特別少，導致后續(xù)的隊列間比較難以進行，如腫瘤的隊列研究中很難找到無中醫(yī)暴露組或純粹的中醫(yī)暴露組（無西醫(yī)治療）。這樣的患者在現(xiàn)實中存在，但是由于在人群中比例太少，所以研究所納入的參與者中往往很難見到。如果在研究方案設計時就已經(jīng)預見到無中醫(yī)暴露組將很難獲得病例，那么我們建議可以在不同群組例如選擇一家西醫(yī)醫(yī)院獲取非中醫(yī)暴露組；另外一種備選方案是將納入的所有沒有自主選擇性偏好的患者均分配到無中醫(yī)暴露組，在后續(xù)的隨訪中觀察他們能夠維持起始暴露的時間和隊列遷移人數(shù)的變化。最終暴露的劃分并不是等同于參與者的起始暴露，而是綜合整個隨訪期間，按照既定暴露劃分標準來決定的。有時候患者最終所歸屬的暴露組與最初起始暴露有可能不完全相同。

3.4 隊列遷移的控制 療效評價類隊列研究的研究者往往希望參與者能夠盡量維持起始暴露，不改變或盡量少地改變初始暴露狀態(tài)。這樣做可以更加準確地評價療效差異，也會使試驗管理、數(shù)據(jù)分析相對簡單。在隨機對照試驗中，受試者在知情同意時即被告知需要依從研究方案，不可隨意改變組別，否則將會給資料分析帶來困難。而隊列研究中的參與者在知情同意時被告知的是請他們盡量維持起始暴露，一旦改變需要及時記錄并說明原因。所以，隊列研究不能用剔除違背方案參與者或強制性方法來穩(wěn)定參與者的暴露狀態(tài)?？梢圆捎玫姆椒ㄊ窃诿看坞S訪時適度勸說參與者在接下來的時間里盡量維持現(xiàn)有暴露不要改變，更不要頻繁改變，一旦發(fā)生改變，必須及時記錄并說明原因。

3.5 盲法以及安慰劑的使用 已發(fā)表的隊列研究往往不使用盲法及安慰劑，對于明確和客觀的終點事件而言，是否使用盲法一般不會增加信息偏倚的風險。但是，對于療效評價的輔助結局指標，特別是主觀性較強的結局指標而言，盲法評價可以有效減少信息偏倚。不過，由于隊列研究允許參與者改變暴露狀態(tài)，所以即便結局信息采集者知曉該參與者上一次隨訪時的暴露狀態(tài)也無法準確預知此次隨訪時該參與者會在哪個暴露中。而且，對于觀察周期很長的隊列研究而言，參與者和醫(yī)生盲法難以實施且存在倫理問題。

3.6 隨訪 隊列研究又稱為隨訪研究。對固定的人群進行一次調(diào)查是橫斷面研究，而對同一觀察群體進行多次調(diào)查就是隊列研究。有的隊列研究隨訪長達數(shù)十年，甚至延伸到子代，如著名的Framingham心臟病研究［5］。隨訪的形式可以是參與者來院檢查、電話、電子郵件、信件等。

3.7 統(tǒng)計分析過程中可能會遇到的問題 療效評價類隊列研究也面臨參與者篩選的問題，因為是對特定疾病可獲得人群進行的研究，因此病例來源有時是很棘手的問題。當隊列研究樣本量較小時，可能會出現(xiàn)某個暴露組人員過少的問題，也可能會出現(xiàn)基線不均衡的情況。當這種情況出現(xiàn)時，研究者已經(jīng)沒有更好的辦法來彌補，只是對于基線不均衡的情況通過統(tǒng)計方法加以校正，甚至是進行配對。隊列研究所采用的統(tǒng)計分析方法不同于一般的臨床試驗，除校正分析之外，亞組分析、多元回歸分析、傾向指數(shù)評分等都是常用的統(tǒng)計分析方法。此外，對于脫落病例的數(shù)據(jù)，也應盡量按照意向性治療分析原則加以處理。

［1］劉建平.隊列研究的設計、實施及方法學要點［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2008，6（4）：331-336.

［2］Richard Doll，Richard Peto，Jillian Boreham，Isabelle Sutherland.Mortality in relation to smoking：50 years'observations on male British doctors. BMJ，doi：10.1136/bm j.38142.554479.AE（published 22 June 2004）.

［3］劉建平.循證中醫(yī)藥臨床研究方法［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：181-185.

［4］詹思延.觀察性療效比較研究的方案制定［M］.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2014：21-22.

［5］Joshi PH，Toth PP，Lirette ST，Griswold ME，Massaro JM，Martin SS，Blaha MJ，Kulkarni KR，Khokhar AA，Correa A，D'Agustino RB Sr，Jones SR；on behalf of the Lipoprotein Investigators Collaborative（LIC）Study Group.Association of high-density lipoprotein subclasses and incident coronary heart disease：The Jackson Heartand Framingham Offspring Cohort Studies［J］.Eur J Prev Cardiol，2014 Jul 25.pii：2047487314543890.［Epub ahead of print］.

（2014-09-21收稿 責任編輯：洪志強）

Rephrasing cohort study for clinical effectiveness evaluation of traditional Chinesemedicine

Fei Yutong，Zhang Ying，Liu Jianping
（Centre for Evidence-Based Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

We introduced briefly themethodological key points of cohort study，and focused on the evidence level，methodological pros and cons aswell as challenges of cohorts for clinical therapeutic effect evaluation.We discussed the specialmethodological issues related to clinical effectiveness evaluation of traditional Chinese medicine（TCM），including classification of TCM exposure levels，selection of outcomes，initial exposure and thorough exposure，control ofmigration of cohorts，use of blinding and placebo，follow-ups and some statistics issues.

Cohort study；Clinical effectiveness evaluation；Exposure；Traditional Chinesemedicine；TCM

R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.002

北京市科技新星項目（2011071）；國家自然科學基金（編號：30901929）；新世紀人才計劃（NCET-10-0271）

劉建平，北京中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，E-mail：jianping＿l＠hotmail.com