精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育障礙假說的研究進(jìn)展

張勇輝 王永軍 鄒 琳 李美娟 綜述 本刊審校

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的重性精神疾病，目前認(rèn)為遺傳和環(huán)境共同起作用導(dǎo)致了精神分裂癥，有關(guān)本病的發(fā)病危險(xiǎn)因素以及相關(guān)因素包括生物學(xué)因素和社會(huì)環(huán)境因素，就生物學(xué)因素而言，諸多研究顯示本病是多基因遺傳，由若干基因疊加作用所致，而非某一基因作用而致；而目前關(guān)于神經(jīng)免疫和內(nèi)分泌的研究也涉及多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)和激素，以上均提示本病是一種發(fā)病原因復(fù)雜的疾病，而其發(fā)病機(jī)制仍在進(jìn)一步探討中[1]。近年來越來越多的證據(jù)顯示，影響神經(jīng)發(fā)育的基因變異或缺失、孕期感染或產(chǎn)傷等也是精神分裂癥發(fā)病的重要影響因素，同時(shí)，腦影像研究也顯示精神分裂癥患者存在腦結(jié)構(gòu)或功能的異常，這些證據(jù)均提示精神分裂癥患者存在一定程度的神經(jīng)發(fā)育異常，并有學(xué)者提出了精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育障礙假說[2]，認(rèn)為大腦在青春期及成年早期對(duì)神經(jīng)突觸進(jìn)行修剪、校正以及調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的過程中，可能使以前隱藏的，由遺傳、環(huán)境或交互作用造成的問題暴露，導(dǎo)致精神癥狀出現(xiàn)。這個(gè)假說得到了業(yè)界的關(guān)注，在臨床方面，提示對(duì)成年患者的病史追溯應(yīng)該提前到患者母親的孕期，患者的早年發(fā)育中，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，驗(yàn)證和豐富這個(gè)假說；在做疾病篩查時(shí)要早發(fā)現(xiàn)這些問題，提出早期干預(yù)方案；在兒童精神病患中給予早期康復(fù)性，對(duì)應(yīng)性的治療，從而改善預(yù)后。目前相關(guān)的文獻(xiàn)綜述很少，本文就精神分裂癥患者神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)新近研究做一綜述，以期對(duì)過往研究進(jìn)行一個(gè)總結(jié)回顧，對(duì)未來的臨床及學(xué)術(shù)研究提供參考性意見。

神經(jīng)發(fā)育障礙假說主要涉及遺傳，基因，以及孕期風(fēng)險(xiǎn)因素等，下面將分別予以介紹。

1 遺傳學(xué)

神經(jīng)發(fā)育障礙假說認(rèn)為大腦神經(jīng)的發(fā)育成長(zhǎng)異常與精神癥狀有關(guān)，而遺傳對(duì)神經(jīng)的發(fā)育成長(zhǎng)有著很大的作用?，F(xiàn)在的研究結(jié)果認(rèn)為遺傳因素是精神分裂癥的重要致病因素之一， 其遺傳度在80%以上，家族中集中發(fā)病也表明了這種遺傳因素的作用。精神分裂癥患者的子女患病率可達(dá)4%～14%，如果夫婦雙方同為患者，則子女的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)高達(dá)40%。如果患者有多個(gè)一級(jí)親屬發(fā)病，該發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率會(huì)成倍增加。隨著親緣級(jí)別的降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。雖然精神分裂癥的遺傳特性得到了充分的證實(shí)，但其遺傳方式尚未得到肯定的結(jié)論。

1.1 遺傳流行病學(xué)研究 精神分裂癥呈現(xiàn)家族聚集性，患病的風(fēng)險(xiǎn)與患者基因的相似程度成正比。同卵雙胞胎同時(shí)患有精神分裂癥的概率約為53%，大于異卵雙胞胎的發(fā)生率15%。寄養(yǎng)子研究表明，精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)與親生父母是否患病有關(guān)，而與養(yǎng)父母是否患病無關(guān)。這些都提示遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)生中起到了很大程度的作用。

國內(nèi)張勤峰等通過對(duì)所在區(qū)域30年的住院精神分裂癥患者進(jìn)行遺傳分析研究顯示，先證者家族史的系別結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，家族史陽性者各年度段的平均發(fā)病年齡沒有發(fā)生變異，提示遺傳在本病的發(fā)生中是一個(gè)穩(wěn)定的生物學(xué)因素，研究中還看到，先證者母系家族陽性率顯著多于父系，且不同時(shí)期均如此，提示在細(xì)胞遺傳學(xué)中，應(yīng)重視X性染色體的基因定位研究。有家族史者比無家族史者平均發(fā)病年齡早2.69歲，可用一些研究證實(shí)的早現(xiàn)遺傳現(xiàn)象解釋[3]。早現(xiàn)遺傳現(xiàn)象在臨床上表現(xiàn)為：隨著世代的延續(xù)，與之有關(guān)的疾病發(fā)生率越來越高，發(fā)病年齡越來越提前，而病情則越來越重。精神分裂癥患者比較符合早現(xiàn)現(xiàn)象，這與不穩(wěn)定DNA分子上不穩(wěn)定的三核苷酸序列在世代傳遞中重復(fù)擴(kuò)增所導(dǎo)致的動(dòng)態(tài)突變有關(guān)，有研究認(rèn)為和KCNN3基因有關(guān)[4]，不過，研究樣本不大，尚需進(jìn)一步的研究支持。

除單個(gè)基因外，近年來，全基因組關(guān)聯(lián)分析成為研究精神分裂癥的遺傳變異和尋找其易感基因的主要手段。經(jīng)分析我國人群有8個(gè)精神分裂癥遺傳易感位點(diǎn)，為精神分裂癥發(fā)病機(jī)制提供了直接的遺傳學(xué)證據(jù)。截至目前，國內(nèi)2個(gè)研究組分別對(duì)我國精神分裂癥患者分別開展了大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)分析，得到了兩組完全不同的遺傳易感位點(diǎn)，一組為11p11.2，另一組為8p12和1q24。隨后的一些研究中，驗(yàn)證工作未能重復(fù)相關(guān)陽性結(jié)果，提示了精神分裂癥遺傳易感位點(diǎn)的復(fù)雜性和遺傳異質(zhì)性。

1.2 基因 精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育障礙假說認(rèn)為基因的變異在神經(jīng)發(fā)育生長(zhǎng)異常中有很大的作用，一些保護(hù)性基因的缺失，變異或者一些致病性基因的出現(xiàn)都會(huì)促使疾病的出現(xiàn)。目前對(duì)于致病基因的研究認(rèn)為本病涉及到多個(gè)基因。研究發(fā)現(xiàn)12條染色體，涉及2181個(gè)基因和9個(gè)特定基因與精神分裂癥有關(guān)[5]。然而，尚未有重復(fù)研究能夠驗(yàn)證某單一基因與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)，提示精神分裂癥可能是多基因遺傳，是多種因素或基因共同作用的結(jié)果，可能涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移、髓鞘形成、突觸前膜功能的調(diào)節(jié)、γ-氨基丁酸的功能(GABA能)等。下面對(duì)研究比較多的基因進(jìn)行總結(jié)如下。

1.2.1 Disrupted in schizophrenia 1(DISC1)基因 DSC1是由DSC1基因編碼的功能蛋白，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，參與神經(jīng)細(xì)胞的增值、分化、軸突和樹突的生長(zhǎng)、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)等。多項(xiàng)研究顯示，DSC1蛋白與精神分裂癥的發(fā)生關(guān)系密切。DSC1結(jié)構(gòu)異?；虮磉_(dá)缺失與精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)再生、神經(jīng)元可塑性有關(guān)，是精神分裂癥的易感因素[6]。如DISC1與RacGEF、 kalirin-7相互作用調(diào)控樹突棘形態(tài)。Kalirin-7通過激活其下游RAC1的效應(yīng)，通過DISC1對(duì)樹突棘形態(tài)產(chǎn)生影響，因此，樹突棘形態(tài)改變的分子機(jī)制可能為DISC1調(diào)節(jié)樹突棘骨架蛋白的能力的損害。這和神經(jīng)的再生，可塑性調(diào)節(jié)是有一定相關(guān)性的，這也是神經(jīng)發(fā)育障礙假說的重要觀點(diǎn)之一。當(dāng)然，不是所有的研究都顯示此基因和精神分裂癥有關(guān)，不過這個(gè)基因也是現(xiàn)在以及以后的研究方向之一。

1.2.2 ERBB4基因 ERBB4基因編碼NRG1的跨膜酪氨酸激酶受體。該基因參與了神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，分化和遷移過程。突變的等位基因產(chǎn)生一個(gè)額外的結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)中外顯子1至19拼接到下游的ErbB4基因的198個(gè)堿基對(duì)序列(BP)和缺失的基因組區(qū)域，改變的結(jié)構(gòu)影響了15個(gè)氨基酸擴(kuò)增之后的ErbB4的氨基酸1到767的表達(dá)，這將導(dǎo)致大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)的激酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)缺乏，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育障礙和突觸的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷[7]。ERBB4和NRG1的結(jié)合使得NMDA受體短暫的增殖，這與精神分裂癥的缺陷相一致。最新研究顯示，NRG1的多態(tài)性影響兒童期發(fā)病的精神分裂癥的灰質(zhì)和白質(zhì)的改變[8]。

1.2.3 SLC1A3基因 野生型SLC1A3，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)子中廣泛表達(dá)，調(diào)節(jié)興奮性谷氨酸突觸的神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。尸檢研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的丘腦組織中SLC1A3的水平升高。Tom Walsh等發(fā)現(xiàn)一例精神分裂癥患者基因組中存在一個(gè)503 KB的結(jié)構(gòu)缺失破壞了SLC1A3和Skp2，這些基因和其他結(jié)構(gòu)變異破壞的基因?qū)е铝思?xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的破壞，包括神經(jīng)元細(xì)胞的生長(zhǎng)，遷移，增殖，分化，凋亡，突觸的形成[9]。

1.2.4 基因微缺失與微重復(fù) 染色體22q11.2微缺失可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)具有22q11.2微缺失的孩子與正常孩子的認(rèn)知、情感和神經(jīng)發(fā)育均存在差異，其中30%最終發(fā)展為精神分裂癥[10]?；蛑腥狈?2q11.2的小鼠在神經(jīng)發(fā)育和突觸形成方面均存在缺陷。有研究提示精神分裂癥患者中存在的24個(gè)微缺失或微重復(fù)，涉及了11個(gè)基因。這些微結(jié)構(gòu)變異擾亂的基因在大腦發(fā)育的重要途徑中過度表達(dá)，包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白信號(hào)系統(tǒng)(NRG)，細(xì)胞外激酶/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)(ERK / MAPK)，長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)系統(tǒng)，軸突指導(dǎo)系統(tǒng)，信號(hào)整合系統(tǒng)，和谷氨酸受體信號(hào)系統(tǒng)，從而影響了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)和神經(jīng)發(fā)育。

1.2.5 其他基因 尚有關(guān)于其他基因的研究，但都有待進(jìn)一步證實(shí)。

2 環(huán)境的相互作用

大樣本的流行病學(xué)研究顯示，精神分裂癥患者的產(chǎn)科和圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生頻率增加，包括缺氧、缺血性損傷，病毒感染等。這提示環(huán)境因素直接或間接導(dǎo)致了精神分裂癥病理改變的發(fā)生。

2.1 妊娠期感染 Mednick的研究結(jié)果表明，妊娠第4～7個(gè)月的感染流感病毒造成胚胎腦部發(fā)育的畸形。這和后代精神分裂癥的發(fā)病率呈正相關(guān)[11]。

目前最確切的證據(jù)由Karlsson提出，他指出逆轉(zhuǎn)錄病毒在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，他在28.6%新發(fā)病的精神分裂癥患者和5%慢性精神分裂癥患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄聚合酶基因的相似核苷酸序列，相反，這種逆轉(zhuǎn)錄病毒序列未在任何非炎性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者或正常人中被發(fā)現(xiàn)。作者使用免疫定量方法測(cè)定精神分裂癥組和對(duì)照組血清中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄W型GAG和ENV蛋白的含量，精神分裂癥患者的ENV陽性抗原率為47%，GAG的陽性率為49%；相比之下，對(duì)照組ENV檢出率只有4%，GAG僅為3%。研究的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了逆轉(zhuǎn)錄病毒和精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)。

至少有2個(gè)機(jī)制可以解釋病毒從母親到胎兒的影響。(1)直接通過病毒感染：有臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，病毒通過懷孕的母親的胎盤傳播到胎兒體內(nèi)。(2)通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)：多個(gè)臨床和實(shí)驗(yàn)報(bào)告顯示，人類流感病毒感染促使母體的免疫系統(tǒng)、胎盤、甚至胎兒產(chǎn)生細(xì)胞因子。母體血清中免疫球蛋白G和IgM水平升高，白細(xì)胞介素(IL)-1B，IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF-A)水平升高，所有這些細(xì)胞因子已知與大腦正常發(fā)育和皮層基因的異常表達(dá)有關(guān)。這已被證明與后代患有精神分裂癥相關(guān)。同時(shí)感染后產(chǎn)生的抗體，如單純皰疹病毒2型抗體，也會(huì)增加后代患有精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)。

Hare和Machon等[12]指出，在晚冬和春天出生的人患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，可以解釋為潛在的流感感染風(fēng)險(xiǎn)增加了精神分裂癥的患病率。事實(shí)上，近50年北半球在一月至三月間出生的人群中，精神分裂癥的患病率上升了5%～15%。同時(shí)，諸如移民等與精神分裂癥患病率增高相關(guān)的因素也可以用人群對(duì)相應(yīng)感染缺乏抵抗力、更易受到感染等理論來解釋。

2.2 產(chǎn)傷 基因和缺氧環(huán)境因素的相互作用，導(dǎo)致精神分裂癥易感者的神經(jīng)發(fā)育異常。研究顯示至少有50%的基因受缺氧影響和/或在冠脈系統(tǒng)中表達(dá)，包括CHRNA7， COMT， GAD1， NRG1， RELN， 和RGS4。Nicodemus試著分析 13個(gè)精神分裂癥的易感基因，是否與產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)的缺氧因素所影響。其中四個(gè)基因：V-AKT小鼠胸腺瘤病毒癌基因同源1，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，DTNBP1，GRM3存在顯著的相互作用，且這4個(gè)基因都已被證明有神經(jīng)保護(hù)作用。

有學(xué)者指出，遺傳因素與產(chǎn)科并發(fā)癥交互作用增加了精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)，并不是缺血缺氧導(dǎo)致基因調(diào)控改變所引起。

3 神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)病學(xué)研究

在過去的20年，神經(jīng)病理學(xué)研究結(jié)果證實(shí)了精神分裂癥顯然不是一種純功能性疾病。神經(jīng)影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)精神分裂癥患者存在腦結(jié)構(gòu)和形態(tài)學(xué)方面的改變。部分研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者前額葉灰質(zhì)、顳上回、海馬-杏仁核的體積均減小，側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大，且與發(fā)病次數(shù)和病程時(shí)間相關(guān)。精神分裂癥患者的尸檢報(bào)告表明了其大腦的神經(jīng)病理學(xué)異常幾乎涉及了所有腦區(qū)，特別是顳葉和額葉。這些形態(tài)學(xué)研究報(bào)告結(jié)果無容置疑，但在病理生理學(xué)方面磁共振成像(MRI)檢查觀察到的精神分裂癥患者腦皮質(zhì)灰質(zhì)的減少的證據(jù)仍不確切，相關(guān)的研究結(jié)果雖然都趨向于證實(shí)這一病理改變的存在，但各項(xiàng)研究結(jié)果仍存在差異。

Sun等選取了35例具有精神分裂癥前驅(qū)癥狀的墨爾本人，對(duì)其進(jìn)行全腦MRI掃描，并進(jìn)行了為期一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)有12例實(shí)驗(yàn)者在一年后出現(xiàn)了精神病性發(fā)作，將12例病例作為實(shí)驗(yàn)組，其他23例未表現(xiàn)出明顯的精神病性癥狀的實(shí)驗(yàn)者作為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組額葉和枕葉皮質(zhì)萎縮較對(duì)照組更明顯，尤以右額葉最為顯著。這一研究結(jié)果提示在發(fā)病前病理改變已經(jīng)存在于精神分裂癥患者大腦中。一項(xiàng)隊(duì)列研究證實(shí)精神分裂癥患者直到成年早期大腦前額葉成熟時(shí)，才表現(xiàn)出腦灰質(zhì)密度改變。一項(xiàng)持續(xù)45年的丹麥哥本哈根人口學(xué)追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在成長(zhǎng)發(fā)育階段各項(xiàng)發(fā)育指標(biāo)均有落后于同齡人的趨勢(shì)，甚至在出生后的第一年已經(jīng)存在[13]。最近的幾個(gè)使用MRI和擴(kuò)散張量成像的報(bào)告顯示，精神分裂癥患者的腦白質(zhì)和灰質(zhì)擴(kuò)散的各向異性減少。這反映出白質(zhì)連接中斷，與精神分裂癥疾病模型是一致的。精神分裂癥患者腦白質(zhì)擴(kuò)散各向異性減少存在于前額葉，頂枕部，胼胝體壓部、弓部、鉤部，海馬旁回和額葉更深的區(qū)域[14]。

研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥也存在腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，這一異常在發(fā)病之初已經(jīng)存在，并且緩慢進(jìn)展，與疾病病程長(zhǎng)短和治療與否無關(guān)。此外，患病和非患病的同卵雙生子之間，腦室系統(tǒng)的擴(kuò)大存在顯著差異。大量的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和MRI研究表明，側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大，皮質(zhì)腦溝和腦裂增寬。另外，DLPFC、海馬、扣帶皮質(zhì)、顳上回存在異常。最近的一項(xiàng)研究表明，精神分裂癥患者的額葉和顳頂葉白纖維束結(jié)構(gòu)紊亂和缺乏秩序。許多尸檢報(bào)告都記錄了精神分裂癥患者大腦存在不同的神經(jīng)病理學(xué)改變，包括皮層萎縮、腦室擴(kuò)大、杏仁核和海馬體積減少、結(jié)構(gòu)紊亂、丘腦細(xì)胞損失和體積縮小。

2010年《Nature》一篇研究報(bào)道顯示，人類大腦發(fā)育早期，突觸可能隨意地建立連接，在5歲時(shí)大腦突觸密度達(dá)到最高峰，然后根據(jù)經(jīng)驗(yàn)以及內(nèi)源性因素選擇性消除弱連接。17～18歲時(shí)，大腦皮層的突觸密度逐漸減少到約最高水平的60%，新突觸的產(chǎn)生和突觸消除的速度達(dá)到平衡[14]。當(dāng)然，大腦不同區(qū)域的發(fā)育進(jìn)程是不一致的，人類感覺區(qū)如枕葉皮層的這一過程在2歲已基本完成，但在額葉和聯(lián)合區(qū)域這一過程直到青春期中期才完成。

精神分裂癥患者的神經(jīng)病理學(xué)改變?cè)谕暝缙谝呀?jīng)存在，這表現(xiàn)為腦灰質(zhì)減少，皮層變薄。繼而，患者的前額葉皮層錐體細(xì)胞樹突密度減低、體積變小 ；大腦皮質(zhì)神經(jīng)元密度增加，神經(jīng)纖維的減少導(dǎo)致神經(jīng)元之間連接的缺失。神經(jīng)發(fā)育假說認(rèn)為，精神分裂癥患者在幼年大腦髓鞘形成障礙的基礎(chǔ)上，隨著突觸的過度修剪，使得抑制性神經(jīng)活性增強(qiáng)，大腦機(jī)能失代償，神經(jīng)環(huán)路功能出現(xiàn)異常，進(jìn)而在青春期和成年早期時(shí)出現(xiàn)精神分裂癥的臨床癥狀。

4 神經(jīng)發(fā)育障礙假說的研究現(xiàn)狀總結(jié)

神經(jīng)發(fā)育假說越來越得到業(yè)界人士的關(guān)注，原因在于多項(xiàng)研究對(duì)此的支持，如上所述，在遺傳，基因，孕期因素等方面，均顯示神經(jīng)發(fā)育障礙在精神分裂癥的發(fā)生中有很大的影響，提示我們?cè)谝粋€(gè)更早的層面認(rèn)識(shí)本病，而治療和防預(yù)也應(yīng)該提前到兒童期，尤其有家族史的情況，當(dāng)然，這個(gè)假說也存在不足之處，這主要是由于精神分裂癥不是單一致病原因所導(dǎo)致的疾病。在人類探索精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制上，不同的理論假說、不同的研究途徑，都是大有裨益的[15]。未來關(guān)于精神分裂癥患者家族研究，早期基因篩查，母孕期情況檢測(cè)都是本假說研究的重點(diǎn)。目前搜索到的多數(shù)文章并不是直接針對(duì)神經(jīng)發(fā)育障礙假說的研究，隨著對(duì)此假說的認(rèn)識(shí)和深入，希望會(huì)有越來越多的直接和相關(guān)研究來進(jìn)一步支持或者驗(yàn)證此假說。

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