常用哮喘控制藥物的安全性

葉曉芬 蔡映云 呂遷洲

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032; 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科 上海 200032）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，其病情分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期。哮喘治療藥物分為控制藥物和緩解藥物，其中控制藥物通過(guò)抗炎作用使哮喘的慢性氣道炎癥得到控制、從而預(yù)防哮喘發(fā)作，用于哮喘慢性持續(xù)期和臨床緩解期治療，具體包括吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled glucocorticoids,ICS）、全身用糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑（long-acting β2-agonists, LABA）（須與ICS聯(lián)合用藥）、茶堿緩釋制劑、色甘酸鈉、抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）抗體以及其他有助于減少全身用糖皮質(zhì)激素劑量的藥物等[1-2]。哮喘控制藥物需長(zhǎng)期使用，其長(zhǎng)期用藥是否安全？本文就常用哮喘控制藥物的安全性作一概述。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物，吸入用藥為首選用藥途徑[1,3]。ICS是最常用的一類哮喘控制藥物。

ICS的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為咽喉部的局部不良反應(yīng)，包括聲音嘶啞、發(fā)音困難、咽部不適和念珠菌感染。選用干粉吸入劑或氣霧劑加儲(chǔ)霧罐可以減少藥物在口咽部的沉積，從而減少上述局部不良反應(yīng)。吸入ICS后及時(shí)用清水含漱口咽部也可減少ICS的不良反應(yīng)。

需要重視的是ICS的全身不良反應(yīng)。不過(guò)，由于吸入用藥的劑量較小且通過(guò)消化道和呼吸道進(jìn)入血液的藥物大部分會(huì)被肝臟滅活，故其全身不良反應(yīng)較少。ICS的全身不良反應(yīng)的多少與其劑量、藥代動(dòng)力學(xué)特征、給藥方式和個(gè)體對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性的差異有關(guān)。例如，不同ICS的肝臟首過(guò)代謝率不同，其中丙酸倍氯松為70%左右，而新一代的ICS達(dá)90%以上，即藥物經(jīng)肝臟處理后幾乎已無(wú)生物活性，全身不良反應(yīng)明顯減少[4]。研究顯示，已上市的ICS的全身不良反應(yīng)有差異，等效劑量下環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反應(yīng)較少[5]。長(zhǎng)期吸入高劑量ICS后可能出現(xiàn)的全身不良反應(yīng)包括皮膚瘀斑、腎上腺功能抑制和骨密度降低等?，F(xiàn)有證據(jù)表明，成人哮喘患者每天吸入＜400 μg的布地奈德（或等效劑量的其他ICS）不會(huì)出現(xiàn)明顯的全身不良反應(yīng)[3]。

老年哮喘患者的伴發(fā)疾病較多，如青光眼、白內(nèi)障、高血壓、糖尿病和骨質(zhì)疏松癥等。研究表明，ICS可能與白內(nèi)障和青光眼的發(fā)生有關(guān)，但前瞻性研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ICS與后囊下白內(nèi)障的發(fā)生有明確關(guān)系[3]。對(duì)伴有白內(nèi)障和青光眼的患者，在使用ICS期間應(yīng)予密切的眼科隨訪。高血壓和糖尿病患者使用ICS一般不會(huì)引起病情加重，但對(duì)吸入高劑量ICS者仍應(yīng)加強(qiáng)血壓和血糖監(jiān)測(cè)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，老年患者每天吸入1 000 μg丙酸倍氯松（或等效劑量的其他ICS）發(fā)生非椎體性骨折的風(fēng)險(xiǎn)約提高12%，但相比其他常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，高劑量ICS對(duì)老年患者骨折的影響還是很小的[6]。

目前沒(méi)有證據(jù)表明ICS會(huì)提高肺部感染（包括肺結(jié)核）的發(fā)生率，故對(duì)伴有活動(dòng)性肺結(jié)核的哮喘患者可在抗結(jié)核治療的同時(shí)給予ICS治療[7]。對(duì)伴有細(xì)菌或真菌等肺部感染的患者，在抗感染治療的同時(shí)也可給予ICS治療。

對(duì)ICS在兒童患者中的安全性評(píng)估都是在＞5歲兒童中進(jìn)行的，關(guān)注點(diǎn)主要是生長(zhǎng)抑制和腎上腺皮質(zhì)功能抑制等。2008年“全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma, GINA）”發(fā)表的指南[8]指出，≤5歲兒童患者使用治療劑量的ICS是安全的，且臨床受益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。通常來(lái)說(shuō)，低劑量ICS是安全的，一般不會(huì)引起嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。然而，高劑量ICS可能對(duì)兒童生長(zhǎng)和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA）軸有影響，但這種影響是短期的[8]。ICS的生長(zhǎng)抑制作用主要發(fā)生在用藥的第1年間[4]。目前認(rèn)為，部分哮喘兒童患者雖然在使用ICS的初期有生長(zhǎng)抑制現(xiàn)象，但他們身高的增長(zhǎng)時(shí)間長(zhǎng)于其他兒童，故最終仍可達(dá)到正常身高。Agertoft等[9]對(duì)使用ICS的兒童患者進(jìn)行的平均9.2年的隨訪觀察顯示，兒童患者每天平均吸入412μg的布地奈德并不影響其成年后的最終身高。中、低劑量ICS對(duì)腎上腺皮質(zhì)無(wú)明顯抑制作用，但長(zhǎng)期使用高劑量ICS可能對(duì)腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生明顯的抑制作用，故兒童患者必須避免長(zhǎng)期使用高劑量ICS[4]。哮喘兒童患者長(zhǎng)期使用400 μg/d的布地奈德（或等效劑量的其他ICS）一般不會(huì)引起具有臨床意義的腎上腺皮質(zhì)功能抑制，但使用過(guò)高劑量ICS（＞1 000 μg/d的布地奈德或等效劑量的其他ICS）有引起腎上腺危象的個(gè)案報(bào)道[10]。當(dāng)然，我們也必須認(rèn)識(shí)到，哮喘控制不良本身對(duì)兒童患者生長(zhǎng)和發(fā)育的影響程度有可能超過(guò)ICS的影響。

哮喘控制藥物中不推薦長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素，但吸入高劑量ICS聯(lián)合LABA治療無(wú)效的慢性持續(xù)性哮喘或激素依賴性哮喘患者可使用口服糖皮質(zhì)激素治療（采用每天或隔天清晨頓服的給藥方式）?？诜瞧べ|(zhì)激素的全身不良反應(yīng)主要有骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、HPA軸抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼和皮膚瘀斑等。對(duì)伴有結(jié)核病、感染、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、糖尿病或消化性潰瘍等疾病的患者，應(yīng)慎用口服糖皮質(zhì)激素。若必須使用，則需做好相應(yīng)預(yù)防措施，如對(duì)伴糖尿病者應(yīng)加強(qiáng)血糖水平監(jiān)測(cè)并調(diào)整降血糖藥物劑量、對(duì)伴消化性潰瘍者應(yīng)預(yù)防性使用抑酸劑等。

2 LABA

目前用作哮喘控制藥物的LABA主要是沙美特羅和福莫特羅，一般推薦聯(lián)合使用ICS和LABA。此兩類藥物聯(lián)合使用有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于或優(yōu)于加倍劑量ICS的療效而無(wú)高劑量ICS的不良反應(yīng)。雖然LABA治療哮喘能夠提供很大的益處，但其安全性一直受到關(guān)注。

與所有β2-受體激動(dòng)劑一樣，LABA也可能引起心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)如心悸、心動(dòng)過(guò)速、心律失常、QTc間期延長(zhǎng)、興奮和支氣管異常痙攣等。LABA的安全性評(píng)估主要在成人中進(jìn)行，對(duì)兒童患者的評(píng)估尚不全面。美國(guó)FDA曾于2003年發(fā)出警告：沙美特羅“可能使部分患者發(fā)生致死性哮喘”；2005和2006年又對(duì)其他LABA發(fā)出了同樣的安全性警告。美國(guó)FDA指出：一系列的臨床數(shù)據(jù)分析顯示，LABA的使用與兒童和成人哮喘患者癥狀的嚴(yán)重惡化、住院甚至部分患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)提高有關(guān)[11]。因此，現(xiàn)對(duì)LABA的使用有一個(gè)特別要求，即LABA決不應(yīng)單獨(dú)用于治療兒童或成人哮喘而必須與其他哮喘控制藥物（如ICS）聯(lián)合使用，且只有經(jīng)其他哮喘控制藥物治療不能充分控制哮喘的患者才能長(zhǎng)期使用LABA。LABA的作用強(qiáng)度與其劑量并無(wú)顯著的線性關(guān)系，增加劑量不能相應(yīng)地提高療效，而全身不良反應(yīng)卻會(huì)明顯增加。目前，對(duì)每天使用的LABA劑量也有規(guī)定，沙美特羅和福莫特羅的日使用限量分別為100和36 μg。

3 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑是除ICS外唯一可以單獨(dú)使用的哮喘控制藥物，可用作輕度哮喘的治療藥物和中、重度哮喘的聯(lián)合治療藥物[1]，但其作用不如ICS，也不能替代ICS。白三烯受體拮抗劑的安全性較好，其中使用扎魯司特治療可出現(xiàn)短暫的肝酶水平升高（可能是肝毒性的早期表現(xiàn)），對(duì)肝功能不全者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能[12]。孟魯司特治療的耐受性相對(duì)較好，不良反應(yīng)少，主要不良反應(yīng)為頭痛、腹瀉、面部潮紅和腹部痙攣等，也有全身性蕁麻疹和肝毒性的報(bào)道[13]。美國(guó)FDA曾發(fā)布過(guò)有關(guān)孟魯司特引起自殺的安全性警告，其制造商默克公司也多次更新孟魯司特的說(shuō)明書，先后增列了以下不良反應(yīng)：震顫、抑郁、自殺傾向和焦慮。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用白三烯受體拮抗劑的患者可能出現(xiàn)Churg-Strauss綜合征，但此病與白三烯受體拮抗劑間的因果關(guān)系尚未得到肯定。目前認(rèn)為，此病的發(fā)生可能與哮喘得到控制后ICS劑量減少、使得原來(lái)因ICS作用而受到抑制的炎癥狀態(tài)又重現(xiàn)有關(guān)。

白三烯受體拮抗劑在兒童哮喘的治療中有較重要的地位，可以用于不能正確掌握吸入給藥動(dòng)作的哮喘兒童。白三烯受體拮抗劑的安全性總體良好，用于哮喘兒童的主要不良反應(yīng)為一過(guò)性皮疹、流感樣癥狀、頭痛和腹痛等。部分使用扎魯司特的哮喘兒童有一過(guò)性可逆的肝酶水平升高（偶見(jiàn)明顯肝功能異常），提示使用該藥治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶水平，且不應(yīng)用于肝功能異常兒童[4]。

4 茶堿緩釋制劑

茶堿類藥物有支氣管擴(kuò)張作用，其中茶堿還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用并能增加膈肌的收縮力。2006年，GINA把茶堿緩釋制劑列為哮喘控制藥物之一；2008年，《中國(guó)哮喘防治指南》指出，對(duì)我國(guó)貧困地區(qū)或低經(jīng)濟(jì)收入的哮喘患者，可將聯(lián)合使用ICS和茶堿緩釋制劑用于單用ICS不能控制的慢性哮喘患者的一線治療[1]。茶堿類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、胃部不適等）、心血管系統(tǒng)癥狀（心動(dòng)過(guò)速、心律失常等）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（興奮、譫妄、精神失常、驚厥等）。茶堿的有效血藥濃度和中毒濃度較為接近，治療窗窄，不良反應(yīng)較多，而且許多因素（如年齡、吸煙、聯(lián)合用藥等）都會(huì)對(duì)其的代謝和清除產(chǎn)生影響。不過(guò)，目前常規(guī)使用小劑量茶堿緩釋制劑治療哮喘，此時(shí)一般不會(huì)導(dǎo)致中毒癥狀，安全性和療效均較好。因此，使用治療劑量的茶堿緩釋制劑不一定需要監(jiān)測(cè)茶堿血藥濃度，用藥過(guò)程中僅監(jiān)測(cè)上述常見(jiàn)不良反應(yīng)即可。當(dāng)然，對(duì)部分患者不推薦長(zhǎng)期使用茶堿緩釋制劑。例如，伴有消化道潰瘍患者使用該藥可能導(dǎo)致潰瘍癥狀加重、甚至出現(xiàn)消化道出血；伴有心律失?；颊呤褂迷撍幙赡苁剐穆墒С＜又兀桓啐g或伴有肝、腎功能不全患者因?qū)Σ鑹A代謝和清除減少，可能出現(xiàn)毒性癥狀，建議監(jiān)測(cè)茶堿血藥濃度。對(duì)兒童患者，茶堿緩釋制劑的作用不如低劑量ICS，且更容易發(fā)生不良反應(yīng)[8]。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，哮喘控制藥物總體上還是比較安全的。但對(duì)特殊人群（如老人、兒童等）或使用高劑量ICS、或長(zhǎng)期使用LABA或茶堿緩釋制劑治療的患者，應(yīng)加強(qiáng)安全性監(jiān)測(cè)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008, 31(3): 177-185.

[2] 錢春艷, 蔡映云. 從哮喘診治指南看哮喘治療藥物的進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥, 2009, 30(4): 149-151.

[3] Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention 2012 [EB/OL]. [2013-02-10]. http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2012Feb13.pdf.

[4] 洪建國(guó). 兒童支氣管哮喘治療藥物的安全性[J/OL]. 中華哮喘雜志(電子版), 2008, 2(1): 14-15 [2010-11-26]. http://pdf.d.cnki.net/cjfdsearch/pdfdownloadnew.asp?encode=gb&n ettype=cnet&zt=E069& filename=i1GRltidEVDbNJzSLdXR 3VzaUFzNKxkM2FETOdVMIFWZmNnS29GUNVHRFRU b5EmZyR2YlR0U0tkR4NncrEDOXN2RPxWbFVjVyoUcqF HdwpUYwgkQhpEe4glTD5GRRd3SvMHdvIzL0dnSuJ3Y2Z UYEljaWhTeXp2R&doi=CNKI:SUN:ZXCD.0.2008-01-004&m=UFzNKxkM2FETOdVMIFWZmNnS29GUNVHRFRU b5EmZyR2YlR0U0tkR4Nnc9gDTlFDW1IEe442bSR0aINV OWFWWm9iQi1GRltidEVDbNJzSLdXR3Vza&u=BziYjy&filetitle=%b6%f9%cd%af%d6%a7%c6%f8%b9%dc%cf%f8%b4%ad%d6%ce%c1%c6%d2%a9%ce%ef%b5%c4%b0%b 2%c8%ab%d0%d4&p=CJFQ&cflag=&pager=18-19.

[5] Lee DK, Bates CE, Currie GP, et al. Effects of high-dose inhaled fluticasone propionate on the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in asthmatic patients with severely impaired lung function [J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004, 93(3): 253-258.

[6] Weatherall M, James K, Clay J, et al. Dose-response relationship for risk of non-vertebral fracture with inhaled corticosteroids [J]. Clin Exp Allergy, 2008, 38(9): 1451-1458.

[7] Bahceciler NN, Nuhoglu Y, Nursoy MA, et al. Inhaled corticosteroid therapy is safe in tuberculin-positive asthmatic children [J]. Pediatr Infect Dis J, 2000, 19(3): 215-218.

[8] Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention in children 5 years and younger 2008 [EB/OL]. [2013-02-10]. http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/ GINA_Under5_2009_CorxAug11_1.pdf.

[9] Agertoft L, Pedersen SE. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma[J]. N Engl J Med, 2000, 343(15): 1064-1069.

[10] 劉奇, 陳愛(ài)歡. 合理用藥，提高哮喘兒童吸入糖皮質(zhì)激素的安全性[J]. 中華兒科雜志, 2007, 45(10): 749-752.

[11] 劉春濤. 長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的安全性值得關(guān)注[J]. 中國(guó)呼吸和危重監(jiān)護(hù)雜志, 2010, 9(2): 113-114.

[12] 馬永錄, 蔣坤, 任耘. 白三烯受體拮抗劑治療哮喘的進(jìn)展和臨床評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析, 2004, 4(5):273-276.

[13] 裴振峨. 孟魯司特的罕見(jiàn)不良反應(yīng)[J]. 臨床藥物治療雜志,2008, 6(6): 49-51.