茶堿類(lèi)藥物在哮喘治療中的應(yīng)用

翁端麗 張新

（1. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院呼吸科 福建 364000；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科 上海 200032）

自1937年Herrmann等首次使用氨茶堿成功治療了16例重度哮喘發(fā)作患者后，此后幾十年里茶堿類(lèi)藥物作為非選擇性磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）抑制劑和腺苷受體拮抗劑在世界范圍內(nèi)被廣泛用于哮喘治療。不過(guò)，隨著對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的深入了解以及吸入糖皮質(zhì)激素和β2-腎上腺能受體激動(dòng)劑的上市，茶堿類(lèi)藥物在哮喘治療中的臨床地位明顯下降。但近幾年的研究表明，茶堿類(lèi)藥物除有擴(kuò)張支氣管作用外，還有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、拮抗腺苷受體和增強(qiáng)膈肌收縮力等作用，同時(shí)茶堿的緩、控釋制劑的出現(xiàn)也使茶堿的安全性明顯提高，加之茶堿售價(jià)低，值得對(duì)茶堿類(lèi)藥物在哮喘治療中的臨床地位進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)。

1 茶堿類(lèi)藥物的作用機(jī)制

1.1 抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用

哮喘是由多種細(xì)胞、包括炎性細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如平滑肌細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞）以及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。近年來(lái)的研究表明，小劑量茶堿（血藥濃度＜10 mg/L）對(duì)多種炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子具有抑制作用。

1.1.1 茶堿與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞

通過(guò)免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）Fc片段受體Ι介導(dǎo)而活化的肥大細(xì)胞是過(guò)敏性哮喘的重要效應(yīng)細(xì)胞。肥大細(xì)胞活化后能夠合成和分泌多種炎癥介質(zhì)如組胺、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、前列腺素D2和類(lèi)胰蛋白酶等以及細(xì)胞因子如白介素（interleukin,IL）-4、IL-5和IL-13等，募集嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和輔助2型T淋巴細(xì)胞（helper T lymphocyte-2,Th2），增加血管壁的通透性，促進(jìn)血管舒張和氣道黏液分泌，從而誘發(fā)支氣管炎癥反應(yīng)。Finnerty等[1]給哮喘患者口服茶堿并使血藥濃度維持在（10.9±6.0）mg/L，6周后發(fā)現(xiàn)患者支氣管活組織檢查標(biāo)本中表達(dá)IL-4的細(xì)胞數(shù)較對(duì)照組明顯下降，表達(dá)IL-5的細(xì)胞數(shù)也有下降趨勢(shì)，但肥大細(xì)胞數(shù)無(wú)明顯變化。在哮喘中，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF）的上調(diào)會(huì)加重氣道中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，β2-腎上腺能受體激動(dòng)劑和PDE-4抑制劑能通過(guò)提高肥大細(xì)胞的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）來(lái)抑制GM-CSF產(chǎn)生，而茶堿在濃度為100 μmol/L時(shí)可不依賴cAMP即顯著抑制GM-CSF的產(chǎn)生[2]。嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞相似，也能合成組胺、白三烯、IL-4和IL-13。Eskandari等[3]發(fā)現(xiàn)，在體外，非選擇性PDE抑制劑異乙基甲基黃嘌呤和茶堿均能減少I(mǎi)gE介導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-4、IL-13以及炎癥介質(zhì)組胺。因此，茶堿能通過(guò)抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活性而減少這些細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子來(lái)治療哮喘。

1.1.2 茶堿與嗜酸性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞既是哮喘的效應(yīng)細(xì)胞、又有免疫調(diào)節(jié)作用，活化后會(huì)合成和釋放多種脂質(zhì)介質(zhì)以及35種細(xì)胞因子和趨化因子，從而誘發(fā)哮喘的免疫反應(yīng)。Usami等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，在體外，治療濃度的茶堿能顯著增加過(guò)氧物酶體增生物激活受體-γ的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡、減少嗜酸性粒細(xì)胞的趨化。徐海燕等[5]用小劑量茶堿治療哮喘患者，4周后發(fā)現(xiàn)患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白水平明顯下降。Wang等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，茶堿能抑制肺泡上皮細(xì)胞對(duì)凋亡嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬。Choo等[7]發(fā)現(xiàn)，茶堿能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，減少嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。IL-16作為CD4分子的天然可溶性配體，在CD4+細(xì)胞向支氣管炎癥部位的聚集過(guò)程中起著重要作用。Tsukadaira等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，茶堿能下調(diào)嗜酸性粒細(xì)胞CD4分子的表達(dá)及其與IL-16的相互作用，抑制嗜酸性粒細(xì)胞的遷移。大量研究表明，茶堿能抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化和活化，促進(jìn)其凋亡并抑制其遷移和黏附。

1.1.3 茶堿與淋巴細(xì)胞

輔助1型T淋巴細(xì)胞（helper T lymphocyte-1, Th1）會(huì)分泌IL-2、TNF-β和干擾素（interferon, IFN）-γ，是宿主防御反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞；而Th2是引起過(guò)敏的主要效應(yīng)細(xì)胞，會(huì)分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。兀威等[9]從體外觀察了低劑量茶堿對(duì)哮喘患者CD4+T細(xì)胞功能的影響，發(fā)現(xiàn)分泌IFN-γ的Thl數(shù)明顯增多、分泌IL-4的Th2數(shù)減少，Thl/Th2比例增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)濃度低于5 mg/L的茶堿即可有效抑制Th2分泌IL-4和IL-5、促進(jìn)Thl分泌INF-γ，對(duì)T細(xì)胞有免疫調(diào)節(jié)作用。Jaffar等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低劑量茶堿治療哮喘后，患者支氣管肺泡灌洗術(shù)（bronchoalveolar lavage, BAL）液中表達(dá)活化標(biāo)記物極遲活化抗原-1的淋巴細(xì)胞數(shù)明顯減少，同時(shí)人白細(xì)胞抗原-DR水平也明顯下降。Yang等[11]在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，茶堿能促進(jìn)原始T淋巴細(xì)胞向Th1分化，進(jìn)而產(chǎn)生抗炎作用。停用茶堿的患者的支氣管黏膜和上皮中的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)比維持治療的患者高得多，而血中CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)則明顯減少，提示茶堿改變了T淋巴細(xì)胞在血和氣道中的遷移過(guò)程，使淋巴細(xì)胞傾向滯留在血中[12]。

1.1.4 茶堿與中性粒細(xì)胞

夜間哮喘發(fā)作與中性粒細(xì)胞有關(guān)，少數(shù)死于哮喘突發(fā)的患者痰液中的中性粒細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)高于嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。中性粒細(xì)胞可使急性哮喘惡化及哮喘急性發(fā)作的癥狀加重，而慢性重癥哮喘患者的氣道中也存在大量中性粒細(xì)胞，說(shuō)明中性粒細(xì)胞在哮喘氣道炎癥中起著重要作用。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，茶堿能抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和釋放氧自由基。低劑量茶堿能抑制中性粒細(xì)胞的遷移，通過(guò)拮抗腺苷A2a受體而介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡。

1.1.5 茶堿與單核巨噬細(xì)胞

單核細(xì)胞可穿出血管、定植在肺組織后發(fā)育成巨噬細(xì)胞。單核巨噬細(xì)胞能合成和分泌INF-γ、IL-1、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子。有研究顯示，茶堿能抑制哮喘患者外周血單核細(xì)胞INF-γ的合成。Umeda等[13]探討了茶堿抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的機(jī)制，認(rèn)為茶堿可能是通過(guò)減少抑制性蛋白κB的降解、抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB的核轉(zhuǎn)位和激活而減少單核巨噬細(xì)胞釋放前炎癥因子的。IL-1是具有多種潛在作用的前炎癥因子，能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活化。有研究發(fā)現(xiàn)，茶堿能通過(guò)抑制cAMP的降解而抑制外周血附壁細(xì)胞的IL-1活性。組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase,HDAC）是調(diào)控炎癥基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子，可逆轉(zhuǎn)核心組蛋白的過(guò)乙酰化、進(jìn)而抑制炎癥基因的激活和轉(zhuǎn)錄。研究表明，哮喘患者氣道中的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)、HDAC活性降低，而茶堿能夠提高肺組織中HDAC的活性、由此降低炎癥基因的表達(dá)[14]。Ito等[15]用濃度4 ~ 5 mg/L的茶堿治療哮喘患者，發(fā)現(xiàn)患者BAL液中巨噬細(xì)胞的HDAC活性明顯提高。低劑量茶堿和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)能使糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)增強(qiáng)100 ~ 1 000倍，這可解釋在臨床上治療哮喘時(shí)聯(lián)用小劑量茶堿和吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid, ICS）的療效比單用ICS更好的現(xiàn)象。

1.2 擴(kuò)張支氣管作用

茶堿的支氣管擴(kuò)張作用與以下機(jī)制有關(guān)：①抑制PDE活性。PDE有11種同功酶，其中與哮喘的氣道平滑肌痙攣和氣道變應(yīng)性炎癥發(fā)生有關(guān)的主要是PDE3、PDE4和PDE5。茶堿能抑制PDE3和PDE4、減慢cAMP的水解速率以及抑制PDE5、減慢環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）的水解速率，進(jìn)而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的水平、升高cAMP/cGMP比值，開(kāi)放鈣激活的鉀通道，使支氣管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度和鈣離子對(duì)刺激劑的敏感性下降，最終舒張支氣管平滑肌。②拮抗腺苷受體。低劑量茶堿能抑制腺苷A1和A2受體，具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜的作用。茶堿的一些不良反應(yīng)如中樞神經(jīng)刺激、心律失常和利尿效應(yīng)等也與其腺苷受體拮抗作用有關(guān)。③降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。茶堿能直接刺激平滑肌細(xì)胞的鈣離子通道，也能通過(guò)抑制PDE活性來(lái)調(diào)節(jié)鈣離子在平滑肌細(xì)胞內(nèi)的重新分布，進(jìn)而使氣道平滑肌松弛。

1.3 改善肺功能的作用

哮喘是氣道慢性炎癥性疾病，主要特征是氣道高反應(yīng)性，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙。Nie等[16]用24周時(shí)間觀察發(fā)現(xiàn)，茶堿能提高患者的呼氣峰流量（peak expiratory flow, PEF）（25% ~ 75%)、明顯改善小氣道功能，同時(shí)減少痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白水平。吳峰等[17]用茶堿緩釋制劑治療哮喘患者2周，發(fā)現(xiàn)患者晨起及夜間PEF明顯改善、24 h PEF明顯下降，但日間PEF和1 s用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second, FEV1）無(wú)明顯改善。Spears等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)探索性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低劑量茶堿聯(lián)用ICS能較單用ICS更明顯地改善PEF、FEV1和《哮喘控制問(wèn)卷（Asthma Control Questionnaire, ACQ）》評(píng)分，但單用茶堿組僅《ACQ》評(píng)分提高，肺功能無(wú)改善。

1.4 其他作用

茶堿還能刺激腎上腺分泌腎上腺素，增強(qiáng)呼吸肌收縮、特別是膈肌和肋間肌的力量，增強(qiáng)低氧呼吸驅(qū)動(dòng)、抵抗低氧呼吸抑制，改善通氣；直接興奮呼吸中樞，增強(qiáng)對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)、防止呼吸衰竭；增強(qiáng)氣道纖毛清除功能；擴(kuò)張肺動(dòng)脈，增加肺和支氣管的血流量。

2 茶堿在哮喘治療中的應(yīng)用

2.1 急性發(fā)作期治療

2006年全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma, GINA）發(fā)表的指南將茶堿列為哮喘附加治療藥物。對(duì)輕度哮喘急性發(fā)作患者，在吸入短效β2-受體激動(dòng)劑治療后效果不佳時(shí)可加用小劑量茶堿控釋片200 mg/d。對(duì)中、重度或危重哮喘患者，在使用全身用糖皮質(zhì)激素和吸入短效β2-受體激動(dòng)劑治療后效果不佳時(shí)可經(jīng)靜脈滴注氨茶堿，其中對(duì)未曾使用過(guò)茶堿類(lèi)藥物治療患者，推薦給予負(fù)荷劑量4 ~ 6 mg/kg［靜脈內(nèi)滴注20 ~ 30 min，滴速不宜超過(guò)0.25 mg/（kg·min）］，維持劑量為0.6 ~ 0.8 mg/（kg·h）；如患者長(zhǎng)期口服茶堿或24 h內(nèi)已使用過(guò)靜脈內(nèi)用氨茶堿，則不推薦給予負(fù)荷劑量。

2.2 慢性持續(xù)期治療

在2006年GINA發(fā)表的指南中，對(duì)持續(xù)性哮喘治療的第3級(jí)建議是聯(lián)合使用ICS和茶堿緩釋制劑，推薦的茶堿緩釋制劑劑量為6～10 mg/（kg·d）或400 mg/d、每12小時(shí)口服1次。使用茶堿擴(kuò)張支氣管必須使其血藥濃度＞10 mg/L。但因茶堿的中毒血藥濃度為＞20 mg/L（＞30 mg/L常引起心律紊亂、＞40 mg/L可能致死），故茶堿治療的安全血藥濃度范圍為10 ~ 20 mg/L。此外，多項(xiàng)研究提示，聯(lián)合使用ICS和低劑量茶堿能增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用、減少糖皮質(zhì)激素的用量并改善患者的肺功能[15,18]。此時(shí)推薦的茶堿血藥濃度為5 ~ 10 mg/L，主要起抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。

3 茶堿治療的影響因素

茶堿類(lèi)藥物的治療窗很窄，且其在體內(nèi)的吸收和代謝過(guò)程會(huì)受到多種因素的影響。因此，必須了解茶堿類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)?？诜鑹A后60 ~ 120 min達(dá)到血藥濃度峰值；普通氨茶堿片的生物利用度為75% ~ 80%，茶堿緩釋制劑的生物利用度達(dá)80% ~ 89%。霧化吸入茶堿對(duì)氣道黏膜有明顯的損傷作用，局部致炎作用大于抗炎作用。

吸煙會(huì)提高茶堿的清除率。性別和年齡對(duì)茶堿的清除也有影響，其在男性中的清除率較女性高、在兒童中的清除率較成人高。低糖或高蛋白飲食會(huì)提高茶堿的清除率。茶堿主要在肝臟代謝、滅活，與某些藥物聯(lián)用會(huì)影響茶堿的清除率，其中潑尼松、異煙肼、利福平以及抗癲癇藥物巴比妥、苯妥英鈉和卡馬西平等都會(huì)使茶堿的半衰期明顯縮短，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加茶堿的劑量或縮短給藥間隔時(shí)間。

某些疾病如肝硬化、甲狀腺功能亢進(jìn)、心或腎功能不全、發(fā)熱或病毒感染等會(huì)降低茶堿的清除率，老年、新生兒、肥胖或高糖飲食也可使其清除率下降。一些藥物如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、喹諾酮類(lèi)藥物、口服避孕藥或西咪替丁等都能使茶堿的清除率下降、半衰期延長(zhǎng)，容易引起中毒。此時(shí)需調(diào)整茶堿劑量，避免不良反應(yīng)。

總之，由于茶堿類(lèi)藥物的有效治療濃度和中毒濃度接近、不良反應(yīng)多，代謝過(guò)程中又會(huì)受到許多因素的影響，故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，用血藥濃度監(jiān)測(cè)和藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)指導(dǎo)其臨床用藥。

4 茶堿類(lèi)藥物的發(fā)展

茶堿緩釋制劑的問(wèn)世是茶堿類(lèi)藥物發(fā)展的一大進(jìn)步，其克服了普通茶堿制劑所存在的缺點(diǎn)，具有如下特點(diǎn)：①半衰期延長(zhǎng)，1次給藥可維持血藥濃度12 ~ 24 h，適合控制夜間哮喘，并能提高患者的依從性；②血藥濃度穩(wěn)定；③對(duì)胃腸道的刺激小。

PDE4是分布于肺部的主要PDE同功酶，選擇性PDE4抑制劑如第一代的咯利普蘭以及第二代的ASP3258、羅氟司特和西洛司特有較茶堿更強(qiáng)的擴(kuò)張支氣管、抗炎和調(diào)節(jié)免疫的作用，不良反應(yīng)少。其中，ASP3258擴(kuò)張支氣管和改善氣道高反應(yīng)性的作用最強(qiáng)[19]。茶堿類(lèi)藥物在治療哮喘方面將有更廣泛的應(yīng)用。

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