CXCR7在腫瘤中的作用研究進(jìn)展

吳曉邡 戴小珍綜述 姜鶴群審校

腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移受到多因素的調(diào)節(jié)，其中，趨化因子及其受體的相互作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。基質(zhì)衍生因子1(stromal cell derived factor-1,SDF-1/CXCL12)是趨化因子家族中重要的成員之一，其在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用日益受到關(guān)注，但既往研究認(rèn)為SDF-1是通過(guò)其唯一受體CXCR4發(fā)揮作用的。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)SDF-1還有另一受體CXCR7，并且CXCR7與SDF-1的親和性遠(yuǎn)高于CXCR4。CXCR7的發(fā)現(xiàn)使得人們不得不重新審視SDF-1的作用機(jī)制。目前已有大量關(guān)于CXCR7在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的研究。研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7在腫瘤組織中普遍表達(dá)，并且在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。但是在不同的腫瘤中，CXCR7 表現(xiàn)出的作用及其作用機(jī)制不盡一致，表明 CXCR7 的作用機(jī)制是十分復(fù)雜的。本文將綜述近年來(lái)關(guān)于CXCR7在腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用研究，為腫瘤治療靶點(diǎn)的選擇提供一個(gè)參考。

1 CXCR7的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

趨化因子受體為七次跨膜受體，N-末端在胞外，C-末端在胞質(zhì)內(nèi)，還有3個(gè)胞內(nèi)鏈和3個(gè)胞外鏈，大多數(shù)受體其中一個(gè)胞內(nèi)鏈偶聯(lián)G蛋白，介導(dǎo)配體激起的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[1]。既往認(rèn)為SDF-1的唯一受體是CXCR4，2005年Balabanian等[2]發(fā)現(xiàn)SDF-1有另一個(gè)受體。2006年，Burns等[3]在研究進(jìn)一步鑒定SDF-1的結(jié)合新位點(diǎn)就是RDC1分子，并且RDC1在氨基酸的保守序列上與CXCR4也有相似性，同樣也是HIV的復(fù)合受體，故將其更名為CXCR7。CXCR7 屬于非 G 蛋白偶聯(lián)受體，由 362 個(gè)氨基酸序列組成，基因定位于人類染色體 2q37。CXCR7與SDF-1的親和力比CXCR4與SDF-1約高10倍[4]，CXCR7還可以與配體CXCL11結(jié)合，但與CXCL11結(jié)合力較低[3]。

2 CXCR7在腫瘤中的作用

2.1 CXCR7與腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡

有許多研究均發(fā)現(xiàn)CXCR7與腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，但與不同腫瘤細(xì)胞的關(guān)系大小及作用不同。

研究發(fā)現(xiàn)，敲除或下調(diào)人結(jié)腸癌、胰腺癌、膀胱癌等癌細(xì)胞的CXCR7后，能顯著抑制其增殖[5-7]。近期對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CXCR7能夠抑制SDF-1誘導(dǎo)的Hela細(xì)胞的增殖，且其效果比阻斷CXCR4更為顯著[8]，這說(shuō)明CXCR7能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。在前列腺癌中，敲除CXCR7，能顯著減少周期蛋白D1、VEGFmRNA、p-EGFR，導(dǎo)致細(xì)胞增殖的減少、使細(xì)胞周期停滯在G1階段、減少G1向S階段進(jìn)展的有關(guān)蛋白的表達(dá)；增加CXCR7配體CXCL11和CXCL12并沒(méi)有引起細(xì)胞增殖，說(shuō)明CXCR7通過(guò)配體非依賴性來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[9]。CXCR7能直接增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖能力，可能是由于 CXCR7 能上調(diào) Bub1、Cdc29、Ccnb1 等調(diào)控細(xì)胞周期的相關(guān)基因的表達(dá)水平。也有報(bào)道CXCR7可以與EGFR、scr、PI3k形成復(fù)合物，增加其磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞的增殖[7]。

Mahabaleshwar 等[10]發(fā)現(xiàn) CXCR7 能夠激活 AKT 信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活能力。在膀胱癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，CXCR7也通過(guò)抑制凋亡來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[11]。CXCR7影響凋亡主要是通過(guò)調(diào)節(jié)bcl-2水平，影響Akt信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7]。

但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在橫紋肌肉瘤[12]、乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞[3]中，阻斷CXCR7，對(duì)細(xì)胞的增殖沒(méi)有影響。而且在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體外試驗(yàn)中，CXCR7能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并損害CXCR4/CXCL12介導(dǎo)的趨化性；皮下植入CXCR7表達(dá)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，腫瘤的生長(zhǎng)也大大減緩了[13]，說(shuō)明在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體內(nèi)外試驗(yàn)中，CXCR7均可引起抗腫瘤效應(yīng)，尤其是在CXCR4存在的情況下。

2.2 CXCR7與腫瘤血管生成

在早期關(guān)于 CXCR7 在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌和肺癌的腫瘤組織和腫瘤血管中CXCR7高表達(dá)，而在正常血管中無(wú)表達(dá)，說(shuō)明了 CXCR7 在調(diào)節(jié)腫瘤血管形成和腫瘤血管生成中扮演著重要角色[14]。劉臻等[15]發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中有 SDF-1 及 CXCR7蛋白的表達(dá)，且同正常肝組織相比，表達(dá)率明顯升高，SDF-1 表達(dá)與門靜脈癌栓有關(guān)，CXCR7 表達(dá)與肝內(nèi)病灶數(shù)目、門靜脈癌栓有關(guān)。提示SDF-1/CXCR7 生物學(xué)軸通過(guò)促進(jìn)新生血管生成，參與肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。大鼠乳腺癌細(xì)胞試驗(yàn)中，CXCR7可以刺激VEGF的表達(dá)，從而增加微血管密度，促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)[16]。對(duì)膀胱癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，CXCR7能調(diào)節(jié)IL-8或VEGF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成[17]。對(duì)前列腺癌的研究也發(fā)現(xiàn)CXCR7通過(guò)增加促血管生成因子IL-8、VEGF的表達(dá)，并與EGFR偶聯(lián)促進(jìn)腫瘤血管生成[9,18]，綜合主要機(jī)制為CXCR7有利于內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢、促進(jìn)形成管樣結(jié)構(gòu)、刺激VEGF的表達(dá)等來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成。

2.3 CXCR7與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是動(dòng)態(tài)連續(xù)的過(guò)程，是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特征，是絕大多數(shù)腫瘤的致死因素。有許多證據(jù)表明CXCR7能促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，并且CXCR7的表達(dá)水平越高，其惡性程度越高、侵襲能力越強(qiáng)。在小鼠模型中，增加CXCR7的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致乳腺癌和肺癌的腫瘤體積增大并增加轉(zhuǎn)移潛能[14]。趙鳳輝等[19]也發(fā)現(xiàn)，CXCR7/SDF-1在乳腺癌組織中表達(dá)水平明顯高于正常乳腺組織，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中高于原發(fā)癌組織中的表達(dá)，說(shuō)明CXCR7/SDF-1可能在乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用。并且有研究表明高水平CXCR7的表達(dá)，有利于乳腺癌細(xì)胞通過(guò)血-腦屏障，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移[20]。Hao等[17]在膀胱癌細(xì)胞的體內(nèi)及體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， CXCR7能活化AKT、ERK和STAT3通路，AKT和ERK通路可以相互調(diào)節(jié)，來(lái)實(shí)現(xiàn)膀胱癌細(xì)胞的上皮間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。CXCR7的高表達(dá)增加肝癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，可能與其上調(diào)骨橋蛋白(OPN)有關(guān)[21]。Zabel等[22]發(fā)現(xiàn)雖然CXCR7不能直接介導(dǎo)細(xì)胞遷移，但是CXCR7可以調(diào)節(jié)CXCR4+CXCR7+腫瘤細(xì)胞向SDF-1的跨內(nèi)皮遷移，這個(gè)效應(yīng)可以被CXCR7-特性拮抗劑和CXCL11抑制，相反，不能被CXCR4拮抗劑AMD3100有效抑制。CXCR7還可能通過(guò)在細(xì)胞膜上自身聚集與CXCR4形成異源二聚體，減弱Gi介導(dǎo)的信號(hào)通路，優(yōu)先活化β-抑制蛋白連接的信號(hào)通路，募集β-抑制蛋白，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移[23]。

但是Hernandez等[16]發(fā)現(xiàn)，在大鼠乳腺癌細(xì)胞體外試驗(yàn)中，單獨(dú)表達(dá)CXCR7對(duì)腫瘤的趨化和侵入無(wú)任何效應(yīng)，如果高表達(dá)CXCR4，將會(huì)增加其趨化；在體內(nèi)試驗(yàn)中，CXCR7增加原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，但是抑制SDF-1介導(dǎo)的細(xì)胞侵入、跨內(nèi)皮和自發(fā)轉(zhuǎn)移。CXCR7的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的侵入和轉(zhuǎn)移，可能是通過(guò)抑制CXCR4誘導(dǎo)的MMP12的表達(dá)。Guillemot 等[24]在小鼠體內(nèi)接種結(jié)腸癌細(xì)胞后，注射CXCR7拮抗劑，觀察到肺轉(zhuǎn)移顯著減少，但是不能降低肝轉(zhuǎn)移，表明CXCR7與結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移有關(guān)，與肝轉(zhuǎn)移關(guān)系不大。

2.4 CXCR7的表達(dá)與腫瘤的惡性程度及預(yù)后的關(guān)系

CXCR7與許多腫瘤的惡性程度及預(yù)后有一定的關(guān)系，但這種相關(guān)性因細(xì)胞類型而不同。CXCR7在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中表達(dá)，并隨著惡性度的增加，CXCR7 的表達(dá)也相應(yīng)增加；且與正常腦組織相比，低度惡性的膠質(zhì)瘤組織中CXCR7 的表達(dá)亦有差異[25]。在分化相對(duì)較好的肝細(xì)胞癌中，CXCR7是一個(gè)較強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其高表達(dá)預(yù)示肝外轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性增加[21]。SDF-1α+CXCR7+和IL-8+CXCR7+標(biāo)記，對(duì)預(yù)測(cè)腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移有80%準(zhǔn)確率[26]。在宮頸癌中CXCR7的表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和EGFR等有關(guān)[27]。在食管鱗癌中，CXCR7與腫瘤的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及腫瘤的分期呈明顯相關(guān)，其陽(yáng)性表達(dá)組的患者術(shù)后無(wú)瘤生存期和總生存時(shí)間均明顯低于陰性表達(dá)組的患者[28]。另外，在乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等中，CXCR7的表達(dá)與腫瘤的分級(jí)及侵襲性生長(zhǎng)特性等有關(guān)[14,18,29]。

然而，Baumhoer等[30]研究發(fā)現(xiàn)：骨肉瘤中，CXCR4、CXCR7的表達(dá)與患者10年生存期無(wú)較大關(guān)系，但是SDF-1陽(yáng)性患者較陰性患者明顯增高(分別為69%、39%)。可能是因?yàn)镾DF-1在成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)，其趨化性阻止了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

綜上所述，CXCR7在腫瘤的增殖、血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移等中有重要的作用。在許多體外、體內(nèi)研究中，一些小分子拮抗劑CCX733、CCX266及siRNA等，通過(guò)阻斷CXCR7，可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但是CXCR7的作用不是獨(dú)立的，與SDF-1、VDGF、IL-8、EFGR、CXCR4等諸多因子和受體密切相關(guān)，相互影響，也與許多信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，且在不同的腫瘤中所起的作用不同。因此不同的腫瘤采取不同的治療手段。深入研究CXCRT的作用及機(jī)制，可以為腫瘤靶向治療開辟新思路和新靶點(diǎn)，并將能更好地指導(dǎo)腫瘤藥物的研究和應(yīng)用。

[1] Ransohoff RM.Chemokines and chemokine receptors:standing at the crossroads of immunobiology and neurobiology〔J〕.Immunity,2009,31(5):711-721.

[2] Balabanian K,Langane B,Infantino S,et al.The chemokine SDF-1/CXCR12 binds to and signals through the orphan receptor RDC1 in Tlymphocytes〔J〕.J Biol Chem,2005,280(42):35760-35766.

[3] Burns JM,Summers BC,Wang Y,et al.A novel chemokine receptor for SDF-1 and I-TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumor development〔J〕.J Exp Med,2006,203(9):2201-2213.

[4] Wysoczynski M，Miekus K，Jankowski K，et al.Leukemia inhibitory factor:a newly identified metastatic factor in rhabdomyosarcomas〔J〕.Cancer Res，2007，67( 5):2131-2140.

[5] 王紅鮮，陳道瑾，楊開焰,等.慢病毒載體介導(dǎo)的CXCR7shRNA治療人結(jié)腸癌皮下種植瘤的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2009,24(2)：132-135.

[6] Heinrich EL,Lee W,Lu J,et al.Chemokine CXCL12 activates dual CXCR4 and CXCR7-mediated signaling pathways in pancreatic cancer cells〔J〕.J Transl Med,2012,10:68-76.

[7] Yates TJ,Knapp J,Gosalbez M,et al.C-X-C Chemokine Receptor 7:a functionally associated molecular marker for bladder cancer〔J〕.Cancer，2013，119(1):61-71.

[8] 孫 煒，蔡紹皙，晏小清，等.CXCR7對(duì)Hela細(xì)胞增殖、粘附和侵襲能力的影響〔J〕.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,42(4)：311-317.

[9] Singh RK,Lokeshwar BL.The IL-8 regulated chemokine receptor CXCR7 stimulates EGFR signaling to promote prostate cancer growth〔J〕.Cancer Res，2011，71(9):3268-3277.

[10] Mahabaleshwar H,Boldajipour B,Raz E.Killing the messenger:the role of CXCR7 in regulating primordial germ cell migration〔J〕.Cell Adh Migr，2008，2(2):69-70.

[11] Hattermann K,Held-Feindt J,Lucius R,et al.The chemokine receptor CXCR7 is highly expressed in human glioma cells and mediates antiapoptotic effects〔J〕.Cancer Research，2010,70(8):3299-3308.

[12] Grymula K,Tarnowski M,Mysoczynski M,et al.Overlapping and distinct role of CXCR7-SDF-1/ITAC and CXCR4-SDF-1 axes in regulating metastatic behavior of human rhabdomyosarcomas〔J〕.Int J Cancer,2010,127(11):2554-2568.

[13] Liberman J,Sartelet H,Flahaut M,et al.Involvement of the CXCR7/CXCR4/CXCL12 Axis in the Malignant Progression of Human Neuroblastoma〔J〕.PLoS One,2012,7(8):e43665.

[14] Miao Z,Luker KE,Summers BC,et al.CXCR7 (RDC1) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor-associated vasculature〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(40):15735-15740.

[15] 劉 臻，孫達(dá)欣，孟祥鵬，等.SDF-1 / CXCR7 在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(4)：762-764.

[16] Hernandez L,Magalhaes MA,Coniglio SJ,et al,Opposing roles of CXCR4 and CXCR7 in breast cancer metastasis〔J〕.Breast Cancer Res,2011,13(6):R128-144.

[17] Hao M,Zheng J,Hou K,et al.Role of chemokine receptor CXCR7 in bladder cancer progression〔J〕.Biochem Pharmacol，2012,84(2):204-214.

[18] Wang J,Shiozawa Y,Wang J,et al.The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine receptor for CXCL12/SDF-1 in prostate cancer〔J〕.J Biol Chem,2008,283(7):4283-4294.

[19] 趙鳳輝,王金穗,劉鳳磊，等.CXCR7 / CXCL12 與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2012,27(2)：126-143.

[20] Salmaggi A,Maderna E,Calatozzolo C,et al.Cxcl12,cxcr4 and cxcr7 expression in brain metastases〔J〕.Cancer Biol Ther，2009，8(17):1608-1614.

[21] Xue TC,Chen RX,Ren ZG，et al.Transmembrane receptor CXCR7 increases the risk of extrahepatic metastasis of relatively well-differentiated hepatocellular carcinoma through upregulation of osteopontin〔J〕.Oncol Rep，2013，30(1):105-110.

[22] Zabel BA,Lewén S,Berahovich RD,et al.The novel chemokine receptor CXCR7 regulates trans-endothelial migration of cancer cells〔J〕.Mol Cancer,2011,10:73-80.

[23] De'caillot FM,Kazmi MA,Lin Y,et al.CXCR7/CXCR4 heterodimer-constitutively recruits beta-arrestin to enhance cell migration〔J〕.J Biol Chem,2011,286(37):32188-32197.

[24] Guillemot E,Karimdjee-Soilihi B,Pradelli E，et al.CXCR7 receptors facilitate the progression of colon carcinoma within lung not within liver〔J〕.B J Cancer,2012,107(12):1944-1949.

[25] 許余玲，王 軍，徐 艷，等.趨化因子受體 4 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及血管生成中的作用〔J〕.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2012,32(5)：598-602.

[26] Gahan JC,Gosalbez M,Yates T,et al.Chemokine and chemokine receptor expression in kidney tumors:molecular profiling of histological subtypes and association with metastasis〔J〕.J Urol,2012,187(3)：827-833.

[27] Schrevel M,Karim R,Ter Haar NT,et al.CXCR7 expression is associated with disease-free and disease-specific survival in cervical cancer patients〔J〕.Br J of Cancer,2012,106(9):1520-1525.

[28] 郭 晶，盧春來(lái)，古 杰，等.趨化因子受體7(CXCR7)在食管鱗形細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.復(fù)旦醫(yī)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013,40(1)：26-30.

[29] Iwakiri S,Mino N,Takahashi T,et al.Higher expression of chemokine receptor CXCR7 is linked to early and metastatic recurrence in pathological stage Ⅰ nonsmall cell lung cancer〔J〕.Cancer,2009,115(11):2580-2593.

[30] Baumhoer D,Smida J,Zillmer S,et al.Strong expression of CXCL12 is associated with a favorable outcome in osteosarcoma〔J〕.Mod Pathol,2012,25(4):522-528.