放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的研究進展

鄧必勇綜述 蔡鄭東審校

放射治療包括放射治療科的腫瘤放射治療及核醫(yī)學(xué)科的內(nèi)用同位素治療。放射治療又分為2種照射方式，一種為遠距離放療(外照射)，即放射源與患者身體保持一定距離，這種治療方式用途最廣，同時是臨床最主要的治療途徑。另一種為近距離治療，又稱為內(nèi)照射治療，是指將放射源置于腫瘤內(nèi)部或腫瘤組織5 cm范圍內(nèi)，其分為腔內(nèi)治療、管內(nèi)治療、組織間照射(放射性粒子植入)及術(shù)中置管、預(yù)制模型后裝。放射性粒子近距離治療是指將具有腫瘤殺傷作用的放射性核素制成粒子，根據(jù)患者經(jīng)CT、MRI及三維立體定向計劃系統(tǒng)分析得到腫瘤立體圖像，醫(yī)生利用經(jīng)皮穿刺、腔鏡等微創(chuàng)技術(shù)在B超、CT引導(dǎo)下，精確地將粒子分布于腫瘤周圍特定的位置。本文就放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的最近研究進展綜述如下。

1 醫(yī)學(xué)放射性粒子的特性及治療原理

放射性粒子治療腫瘤的作用機制是通過持續(xù)發(fā)射出低能量射線，直接或間接作用于腫瘤細胞組織的DNA分子鏈，通過抑制腫瘤細胞的增殖從而治療腫瘤[1]；另一方面，射線可引起細胞組織內(nèi)水分子電離，產(chǎn)生自由基[2]，從而損傷細胞，因此有研究提示在應(yīng)用射線治療的同時，增強輻射防護，以抑制射線氧化應(yīng)激，并減少關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子和促血管生成或促纖維化細胞因子的活化作用[3]。

臨床常用的放射性粒子為125I與103Pd。125I半衰期為59.6天，平均光子能量28 kev，穿透距離為1.7 cm，半價層為0.025 mm鉛，可發(fā)射低能γ射線和特征性X射線。103Pd半衰期為16.79天，光子能量為20～23 kev，穿透距離為1.6 cm，半價層為0.008 mm鉛，可發(fā)射γ射線。125I與103Pd均活度較低、穿透力弱，故近距離治療操作中更易于防護，對操作人員及患者的正常組織的損傷更小，且由于輻射范圍小，對腫瘤組織的殺傷作用更為集中。103Pd半衰期約為17天，釋放半劑量僅需8天，可用于前沿殺滅腫瘤，而103Pd半劑量需30天，可用于后續(xù)殺滅腫瘤細胞。故近年來，將125I與103Pd構(gòu)建為復(fù)合性放射粒子用于臨床治療得到廣泛關(guān)注。彭陽紅[4]采用化學(xué)鍍層法構(gòu)建125I-103Pd復(fù)合性放射粒子，經(jīng)自顯影及粒子活度測定評價粒子均一性、細胞學(xué)實驗、小鼠移植瘤粒子植入治療實驗及PET-CT分子影像學(xué)實驗后，發(fā)現(xiàn)125I-103Pd復(fù)合粒子構(gòu)建成功且均一性良好；125I-103Pd殺傷腫瘤細胞的效果不亞于125I與103Pd；125I-103Pd既具125I通過誘導(dǎo)凋亡殺滅腫瘤的作用，又兼具103Pd通過射線直接殺傷的作用；125I-103Pd抑瘤作用強于125I與103Pd，后兩者抑瘤作用相當(dāng)；125I-103Pd對腫瘤核苷酸代謝的影響較125I與103Pd更為顯著。

2 放射性粒子治療骨與軟組織瘤的適應(yīng)證及禁忌證

適應(yīng)證：未經(jīng)治療的孤立可數(shù)的原發(fā)性惡性腫瘤；術(shù)前為縮小手術(shù)切除范圍、降低復(fù)發(fā)率；腫瘤呈現(xiàn)局部或區(qū)域性擴散，手術(shù)累及重要部位或功能臟器；難以進行根治性手術(shù)的腫瘤或多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，較為孤立的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性腫瘤；預(yù)防腫瘤組織局部復(fù)發(fā)或全身擴散；轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶失去手術(shù)機會；外照射失敗；外照射不滿意，需要局部劑量補充；術(shù)中難以切除的殘存腫瘤；患者拒絕手術(shù)治療或身體條件不宜進行手術(shù)但對放療敏感的腫瘤患者[5]。禁忌證：生存期不足6個月；腫瘤組織局部有活動性出血、破潰甚至感染；腫瘤組織侵及大血管；全身情況不宜行放射性治療，如合并麻醉禁忌證、合并血液病等。

3 臨床應(yīng)用

骨腫瘤的病因現(xiàn)臨床尚未明確，骨與關(guān)節(jié)疼痛、骨性腫塊及運動障礙是惡性骨腫瘤的主要癥狀，患者常表現(xiàn)為情緒不佳[6]，但卻無典型癥狀，故早期診斷率較低。軟組織腫瘤名目繁多，分類混亂，尤其是惡性軟組織腫瘤的病理形態(tài)學(xué)，由于臨床對其的研究與認識不斷提高，故醫(yī)務(wù)工作者在診治軟組織腫瘤時較之其他惡性腫瘤更為困難。近年來，化學(xué)物質(zhì)的大量應(yīng)用、輻射[7]、不良飲食衛(wèi)生及生活習(xí)慣[8]、創(chuàng)傷性刺激的增多，導(dǎo)致骨與軟組織瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。

吳雪梅等[9]在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I放射性粒子治療41例骨轉(zhuǎn)移瘤患者(45個病灶)，所有病灶均植入成功，每個病灶平均植入25.3顆粒子，疼痛完全緩解率85.4%、有效率100%，術(shù)后2個月有效率88.9%，41例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。黃學(xué)全等[10]同樣是在CT引導(dǎo)下植入125I粒子治療28例多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤患者(116個病灶)，經(jīng)治療后，疼痛緩解率82.1%，平均術(shù)后3～7 d疼痛緩解；2個月后復(fù)查CT，116例病灶局部控制93例，總有效率80.2%。柳晨等[11]根據(jù)術(shù)前三維治療計劃，采用CT陰道放射性125I粒子植入治療5例脊柱軟骨肉瘤術(shù)復(fù)發(fā)患者，在平均隨訪15.2個月后，患者局部有效率與1年控制率均為60%，鎮(zhèn)痛有效率100%，無不良并發(fā)癥，提示125I 植入治療脊柱軟骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)病例的療效確切，疼痛緩解滿意，臨床應(yīng)用價值較高。朱麗紅等[12]將放射性125I粒子永久性植入組織間以治療軟組織腫瘤，平均隨訪17個月后，83%的患者疼痛緩解，術(shù)后1個月實際臨床獲益率為93%，1年及1年局部控制率為83%，1年生存率為72.9%，2年生存率為62.5%，手術(shù)的12例患者僅1例出現(xiàn)植入粒子皮膚破潰未愈合，其余均無明顯的毒副作用，證實放射性125I粒子組織植入術(shù)單獨或聯(lián)合外照射治療軟組織腫瘤尤其是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性軟組織腫瘤有效、安全、微創(chuàng)，且操作簡單易行。

由于患者情況不一，考慮到術(shù)式與治療方案的個體化，臨床將放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的方法進行了一定的調(diào)整。蔡越飛等[13]將125I放射性粒子植入術(shù)與椎體成形術(shù)聯(lián)合，以治療椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，125I放射治療止痛效果良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低且程度輕，椎體成形術(shù)則可強化靶區(qū)硬度，迅速止痛，聯(lián)合治療可優(yōu)勢互補。陳玉峰等[14]則將125I粒子組織間插植聯(lián)合中藥治療14例惡性骨腫瘤及惡性骨轉(zhuǎn)移瘤患者，患者術(shù)后肢體功能恢復(fù)良好，平均隨訪11個月后，軟組織腫塊明顯縮小，疼痛減輕，且無并發(fā)癥。另有研究[15]應(yīng)用帕米膦酸二鈉結(jié)合中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤，也取得了良好的療效。白靖平等[16]認為，常規(guī)放射治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤，脊髓受到靶區(qū)同等劑量照射，易發(fā)生放射性脊髓損傷，同時對血管瘤等脊柱良性腫瘤難以給予根治性放療，而應(yīng)用調(diào)強放療則可解決上述問題，經(jīng)其研究后認為，調(diào)強放療可安全有效地治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤。

綜上所述，放射性粒子在骨與軟組織腫瘤的治療中具有重要的臨床價值，但骨與軟組織腫瘤的早期診斷率低，應(yīng)用CT或MRI容易漏診、誤診，99mTc-MDP骨顯像雖對骨轉(zhuǎn)移瘤有較高的靈敏度，但特異性較差[17]，故臨床有效診斷骨與軟組織腫瘤仍有一定難度。研究發(fā)現(xiàn)[18]以18氟標(biāo)記的脫氧葡萄糖(18F-FDG)為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層成像(PET)利用腫瘤組織內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運活躍、己糖磷酸激酶活性高，導(dǎo)致靶本比增高的原理，可提高腫瘤的診斷率、準(zhǔn)確分期，并有助于預(yù)后判斷、療效評估[19]。但18F-FDG PET對軟組織瘤是否骨侵犯仍診斷困難，故臨床建議將18F-FDG PET結(jié)合CT或MRI以及骨顯像等手段。早期診斷結(jié)合B超、CT三維治療計劃系統(tǒng)的應(yīng)用，放射性粒子治療定位更加精確，劑量分布更為合理、均勻。對于術(shù)后多發(fā)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的骨與軟組織瘤，放射性粒子近距離治療是目前臨床較為合理有效的治療途徑。

但應(yīng)用放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤尚有許多問題需要解決：粒子近距離治療與遠距離治療、化療等相結(jié)合；不同部位或增殖速率的腫瘤如何選擇合適的放射性粒子，獲得最大的殺傷作用，并保護正常細胞；新的放射性粒子，如241AM、152Cf在臨床中的應(yīng)用范圍，以及153Sm-EDTMP、89ASrCL2、188Re-HEDP在臨床新的應(yīng)用范圍或治療方法的改進。鑒于我國對放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的現(xiàn)狀以及患者的需求，仍需進一步對放射性粒子近距離治療進行相關(guān)研究。

[1] Butterworth KT,Coulter JA,Jain S,et al.Evaluation of cytotoxicity and radiation enhancement using 1.9 nm gold particles:potential application for cancer therapy〔J〕.Nanotechnology,2010,21(29):295101.

[2] Chuai Y,Gao F,Li B,et al.Hydrogen-rich saline attenuates radiation-induced male germ cell loss in mice through reducing hydroxyl radicals〔J〕.Biochem J,2012,442(1):49-56.

[3] Gauter-Fleckenstein B,Fleckenstein K,Owzar K,et al.Early and late administration of MnTE-2-PyP5+ in mitigation and treatment of radiation-induced lung damage〔J〕.Free Radic Biol Med,2010,48(8):1034-1043.

[4] 彭陽紅.125I-103Pd復(fù)合性放射性粒子抑瘤作用的基礎(chǔ)研究〔D〕.軍醫(yī)進修學(xué)院,2011:16-30.

[5] 劉曉光,袁慧書,劉忠軍,等.放射性粒子置入近距離照射治療脊柱腫瘤〔J〕.中國脊柱脊髓雜志,2007,17(5):346-349.

[6] 何立宏,馬保安,周 勇,等.118例骨腫瘤患者的心理調(diào)查研究〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2011,19(11):2317-2319.

[7] 李小亮,牛昊巍,孫全富,等.我國輻射相關(guān)癌癥終生危險基線值估計〔J〕.中華放射醫(yī)學(xué)與防護雜志,2011,31(6):695-697.

[8] 林詩敏,陳 銳,龍籍鼎,等.某癌癥高發(fā)村輻射環(huán)境現(xiàn)狀調(diào)查與分析〔C〕.第三次全國天然輻射照射與控制研討會論文集〔A〕.2010:166-172.

[9] 吳雪梅,雍雅智,陳玲玲,等.125I放射性粒子治療骨轉(zhuǎn)移瘤探討〔C〕.中國(第七屆)腫瘤微創(chuàng)治療學(xué)術(shù)大會論文集〔A〕.2011:473-476.

[10] 張久權(quán),黃學(xué)全,張 璟,等.CT導(dǎo)向下125I粒子植入治療多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志,2008,88(39):2739-2742.

[11] 柳 晨,王俊杰,袁慧書,等.脊柱軟骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入的初步觀察〔J〕.中國骨腫瘤骨病,2011,10(6):573-576.

[12] 朱麗紅,王俊杰,袁惠書,等.放射性125I粒子組織間植入治療軟組織腫瘤〔J〕.中國微創(chuàng)外科雜志,2008,8(3):246-248.

[13] 蔡越飛,鐘 勝,冼重楊,等.125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合椎體成形術(shù)治療椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床應(yīng)用研究〔J〕.中國醫(yī)師進修雜志,2013,36(8):33-36.

[14] 陳玉峰,邱若光,宋愛芹,等.125I粒子組織間插植聯(lián)合中藥治療惡性骨腫瘤及骨轉(zhuǎn)移瘤〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2012,6(10):103-104.

[15] 楊維泓,郭 勇,姚慶華,等.中西醫(yī)結(jié)合治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤58例〔J〕.江西中醫(yī)藥,2008,39(9):42-43.

[16] 白靖平,曹明宇,錫林寶勒日,等.調(diào)強放射治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的初步療效分析〔J〕.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2009,32(12):1641-1644.

[17] 丁 勇,田嘉禾,侯亞彬,等.18FDG-PET和99mTc-MDP骨掃描檢測骨轉(zhuǎn)移瘤價值的比較〔J〕.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2004,12(3):174-176.

[18] Iagaru A,Mittra E,Yaghoubi SS,et al.Novel strategy for a cocktail18F-fluoride and18F-FDG PET/CT scan for evaluation of malignancy:results of the pilot-phase study〔J〕.J Nucl Med,2009,50(4):501-505.

[19] 金 帥.18F-FDG-PET與CT對放療療效評價的對比研究〔D〕.河北醫(yī)科大學(xué),2008:17-26.