巨噬細(xì)胞參與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

梅其勇，白如林，黃承光，孫克華，侯立軍

巨噬細(xì)胞參與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

梅其勇1,2,3，白如林1,2,3，黃承光1,2,3，孫克華1,2,3，侯立軍1,2,3

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是顱內(nèi)動(dòng)脈壁病理性局限性擴(kuò)張產(chǎn)生的瘤樣突起，是造成自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的最常見原因。在我國腦血管意外中，僅次于腦缺血性疾病和高血壓腦出血。確切的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病率目前尚屬未知。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制目前并無定論，通常認(rèn)為是由遺傳因素、血流動(dòng)力異常以及后天退行性變等多種因素綜合作用的結(jié)果，其中血流動(dòng)力學(xué)異常引起的剪切力和炎癥被認(rèn)為是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病理生理過程的關(guān)鍵因素。研究證實(shí)，動(dòng)脈瘤壁中的炎性細(xì)胞浸潤主要有單核巨噬細(xì)胞，且可以分泌多種炎性因子以及活性物質(zhì)，削弱或者破壞動(dòng)脈瘤壁。本文對(duì)巨噬細(xì)胞的浸潤、巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子及巨噬細(xì)胞的趨化因子在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制中的作用作一綜述。

巨噬細(xì)胞；顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；腫瘤壞死因子；金屬蛋白激酶

shczyyns@163.com

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是顱內(nèi)動(dòng)脈壁病理性局限性擴(kuò)張產(chǎn)生的瘤樣突起。是造成自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的最常見原因。在我國，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤在腦血管意外中的發(fā)病率僅次于缺血性腦卒中和高血壓腦出血。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤確切的發(fā)病率目前尚屬未知，2011年，Vlak MH等[1]發(fā)表于Lancet Neurology的一篇薈萃分析提示顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病率在不同國家和人種中存在差異。國際未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤協(xié)作組（ISUIA）公布顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)與動(dòng)脈瘤的大小、部位及有無蛛網(wǎng)膜下腔出血病史等因素相關(guān)，其中無自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血病史、直徑＜7mm、部位在前循環(huán)的動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[2]。破裂及未破裂的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤在尸檢中的發(fā)病率為16%[3]，但根據(jù)Pakarinen[4]的報(bào)道，破裂出血的比率僅為1.03/(萬人·年)，即相當(dāng)大一部分人群存在動(dòng)脈瘤但終生未破裂。但由于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后較高的致死率和致殘率，社會(huì)危害大，積極研究顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制具有重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，通常認(rèn)為是由遺傳因素、血流動(dòng)力異常以及后天退行性變等多種因素綜合作用的結(jié)果，其中血流動(dòng)力學(xué)異常引起的剪切力和炎癥被認(rèn)為是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病理生理過程的關(guān)鍵因素。研究證實(shí)，動(dòng)脈瘤壁中有炎性細(xì)胞浸潤，主要是單核巨噬細(xì)胞，且可以分泌多種炎性因子及活性物質(zhì)，削弱或破壞動(dòng)脈瘤壁。目前國際上對(duì)巨噬細(xì)胞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制中的研究已經(jīng)展開，本文綜述如下。

1 巨噬細(xì)胞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成機(jī)制中的作用

由遺傳因素或后天其他因素導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)異常，激活敏感的血管內(nèi)皮細(xì)胞，并釋放出大量一氧化氮，通過使腦血管擴(kuò)張以減少腦血管壁的切應(yīng)力，但這一過程也損傷了保護(hù)血管壁的天然屏障—血管內(nèi)皮細(xì)胞[5]。Virchow[6]最早提出顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成與炎癥密切相關(guān)，在此基礎(chǔ)上，Kosierkiew icz等[7]發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤不論是否破裂，都存在炎癥細(xì)胞浸潤，且炎性浸潤發(fā)生在破裂之前；同時(shí)，通過鏡下觀察發(fā)現(xiàn)在纖維組織增生明顯的部位有大量T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞聚集。這些細(xì)胞可釋放促炎因子，包括白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、纖維蛋白酶、金屬蛋白激酶等。Yasuhisa等[8]在動(dòng)脈瘤小鼠模型中亦發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中大量炎癥細(xì)胞浸潤，而去除了巨噬細(xì)胞小鼠的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生率大大降低，證實(shí)巨噬細(xì)胞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成機(jī)制中具有重要的作用。

2 巨噬細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成機(jī)制中的作用

巨噬細(xì)胞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成過程中主要通過分泌相關(guān)炎性介質(zhì)誘導(dǎo)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成。這些炎性介質(zhì)通常包括腫瘤壞死因子、金屬蛋白激酶、其他蛋白激酶等，其中以腫瘤壞死因子和金屬蛋白激酶的研究較為重要。

2.1 腫瘤壞死因子在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成機(jī)制中的作用

腫瘤壞死因子主要由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌，通過上調(diào)急性期蛋白的合成，促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈瘤壁介導(dǎo)炎性反應(yīng)。腫瘤壞死因子α是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵免疫活性物質(zhì)，在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤組織中表達(dá)水平顯著上升，刺激活化血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可以刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生白介素（IL-1）等炎癥因子[9]。

腫瘤壞死因子α可以增加血腦屏障通透性，使相應(yīng)的炎癥細(xì)胞可以更容易進(jìn)入受損部位，破壞血管內(nèi)彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成[10]。此外，腫瘤壞死因子也可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子-1等粘附分子，促進(jìn)免疫細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，進(jìn)一步破壞血管壁，從而導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成并擴(kuò)大。特異性抑制腫瘤壞死因子α的表達(dá)則可以使顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病率下降，證實(shí)腫瘤壞死因子是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成過程中一個(gè)重要的因素[11]。

2.2 金屬蛋白激酶在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成機(jī)制中的作用

Brott等[12]發(fā)現(xiàn)在人顱內(nèi)動(dòng)脈瘤壁內(nèi)金屬蛋白激酶MT1-MMP（matrixmetalloproteinases）、MMP-2、MMP-9 活性顯著增強(qiáng)。這種酶是一組以破壞細(xì)胞外基質(zhì)的鋅和鈣依賴性蛋白溶解酶，在人體內(nèi)主要由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白、彈性蛋白和非膠原糖蛋白，參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，繼而破壞動(dòng)脈膠原纖維結(jié)構(gòu)，削弱和破壞動(dòng)脈管壁的完整性[13]。目前認(rèn)為與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤關(guān)系密切的有 MMP-2、MMP-9等。

Kim等[14]對(duì)在人體顱內(nèi)動(dòng)脈瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈瘤壁上MMP-9表達(dá)明顯升高，而在血漿和對(duì)照組顳淺動(dòng)脈中則正常，認(rèn)為MMP-9與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生有關(guān)。同樣，動(dòng)脈瘤局部組織內(nèi)MMP-2的表達(dá)水平也明顯高于對(duì)照組[15]。Todor等[16]通過對(duì)60例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的血漿做酶譜分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)相對(duì)恒定的相對(duì)分子質(zhì)量為72 000的明膠帶，后證實(shí)該物質(zhì)為未激活的MMP-2的前體。Chayte和Lew is[17]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤壁III型膠原的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平比對(duì)照組增加3倍，說明明膠酶（MMP-2、MMP-9）水平增加引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，參與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成。以上的研究能證實(shí)MMP-2、MMP-9與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤有關(guān)，但不能揭示兩者之間的因果關(guān)系。Tomohiro等[18]通過使用免疫組化法和RT-PCR在大鼠腦動(dòng)脈瘤模型中發(fā)現(xiàn)，MMP-2和MMP-9均在動(dòng)脈瘤壁的早期即出現(xiàn)高表達(dá)，使用選擇性MMP-2和MMP-9的抑制劑后，大鼠模型動(dòng)脈瘤的發(fā)生率大大降低，說明巨噬細(xì)胞來源的MMP-2和MMP-9是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成的一個(gè)關(guān)鍵因素，提出了針對(duì)炎癥的治療可能是預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成的首選方案，而MMP-9和MMP-2則可以作為腦動(dòng)脈瘤的治療靶點(diǎn)。其他的MMP家族成員的研究也有報(bào)道，較早期發(fā)現(xiàn)MT1-MMP在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中表達(dá)也有升高，但研究并未深入。而通過敲除MMP-12的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤大鼠模型實(shí)驗(yàn)則證明MMP-12敲除后動(dòng)脈瘤的發(fā)病率并沒有明顯下降，因此暫時(shí)沒有促進(jìn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成的證據(jù)[8]。

3 巨噬細(xì)胞的趨化因子在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成機(jī)制中的作用

另一研究方向是單核巨噬細(xì)胞的趨化因子（monocyte chemoattractantprotein，MCP），其中以MCP-1的研究最為深入。MCP-1屬于趨化因子C-C家族成員，是單核巨噬細(xì)胞的強(qiáng)效趨化因子，由76個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一條蛋白單鏈[19]。MCP-1對(duì)單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞均有趨化作用，同時(shí)可以促進(jìn)組胺釋放，但是對(duì)其他免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞無明顯趨化作用[20]。在顱內(nèi)未破裂和破裂的動(dòng)脈瘤壁中已經(jīng)證實(shí)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的MCP-1高度表達(dá)，而且附壁血栓中的內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也強(qiáng)烈表達(dá)MCP-1，說明顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中MCP-1的高表達(dá)與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的成因有關(guān)[21]。而另一項(xiàng)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤大鼠模型中進(jìn)行的研究表示，敲除了MCP-1后的大鼠其顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生率顯著下降[22]，說明MCP-1在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成過程中起到了重要的促進(jìn)作用，而不是動(dòng)脈瘤形成過程中的產(chǎn)物，間接提示巨噬細(xì)胞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展、破裂的機(jī)制中具有重要的地位。

綜上所述，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是一種在多因素共同作用下形成的常見疾病，一旦破裂可對(duì)患者、患者家庭和社會(huì)造成重大健康威脅和經(jīng)濟(jì)損失。雖然隨著對(duì)其發(fā)生以及破裂機(jī)制的研究逐漸深入，不斷發(fā)現(xiàn)新的相關(guān)因素，但是目前并無公認(rèn)的完整機(jī)制可以闡釋顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病，并進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防、治療。目前確定炎癥是導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成、破裂的重要因素，但如何靶向阻斷這一炎癥進(jìn)程從而抑制動(dòng)脈瘤的發(fā)展和破裂應(yīng)該是以后研究的方向。

[1]V lak MH,A lgra A,Brandenburg R,et al.Prevalence of unruptured intracranial aneurysms,with emphasis on sex,age,comorbidity,country,and time period:a systematic review andmeta-analysis[J].Lancet Neurol,2011,10:626-636.

[2]Wiebers DO,Whisnant JP,Huston J,et al.Unruptured intracranialaneurysms:natural history,clinical outcome,and risks of surgical and endovascular treatment[J].Lancet,2003,362:103-110.

[3]Hasler O.Morphological studies on the large cerebralarteries,with receference to the actiology of subarachnoid hemorrage[J].Acta Psychirt Scand Suppl,1961,154:1-145.

[4]Pakarinen S.Incidence,aetiology and prognosis of primary subarachnoid haemorhage[J].Acta Neurol Scand,1967,43:1-28.

[5]Fukuda S,Hashimoto N,Nairtom iH,et al.Prevention of rat cerebral aneurysm of formation by inhibition of nitrieoxide synthase[J].Circulation,2000,101:2532-2538.

[6]Virchow R.über die akute Entzündung der Arterien[J].Virchows Arch Path Anat,1847,1:272-378.

[7]Kosierkiew icz TA,Factor SM,Dickson DW.Immunocyotochemical studies of atherosclerotic lesions of cerebral bery aneurysms[J].JNeuropathol Exp Neurol,1994,53:399-406.

[8]Kanematsu Y,Kanematsu M,Kurihara C,etal.Critical rolesofmacrophages in the formation of intracranial aneurysm[J].Stroke,2011,42:173-178.

[9]A liMS,Starke RM,Jabbour PM,etal.TNF-αinduces phenotypic modulation in cerebral vascular smooth muscle cells:implications for cerebral aneurysm pathology[J].JCereb Blood Flow Metab,2013,33:1564-1573.

[10]Zhang HF,Zhao MG,Liang GB,etal.Expression of pro-inflammatory cytokines and the risk of intracranial aneurysm[J].Inflammation,2013,36:1195-2000.

[11]Young AM,Karri SK,You W,et al.Specific TNF-alpha inhibition in cerebral aneurysm formation and subarachnoid hemorrhage [J].Curr Drug Saf,2012,7:190-196.

[12]Brott T,Mandybur TI.Case-control study of clinical outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurosurgery,1986,19:891-895.

[13]Takai S,Jin D,Yamamoto D,et al.Significance of matrix metalloproteinase-9 inhibition by imidapril for prevention of abdominal aortic aneurysms in angiotensin II type 1 receptor-knockoutmice[J].JPharmacolSci,2013,123:185-194.

[14]Kim S,Singh M,Huang J,etal.Matrix metalloproteinase-9 in cerebral aneurysms [J].Neurosurgery,1997,41:642-647.

[15]Mandelbaum M,Kolega J,Dolan JM,etal.A critical role for proinflammatory behavior of smooth muscle cells in hemodynamic initiation of intracranialaneurysm[J].PLoSOne,2013,8:e74357.

[16]Todor DR,Lew is I,Bruno G,et al.I-dentification of a serum gelatinase associated with the occurrence of cerebral aneurysms as pro-matrix metalloproteinase-2[J].Storke,1998,29:1580-1583.

[17]Chyatte D,Lew is I.Gelatinase activity and occurrence of cerebral aneurysms[J].Stroke,1997,28:799-804.

[18]Aoki T,Kataoka H,Morimoto M,et al.Macrophage-derived matrix metalloproteinase-2 and-9 promote the progression of cerebral aneurysms in rats[J].Stroke,2007,38:162-169.

[19]Gopal K,Nagarajan P,Jedy J,et al.β-Carotene Attenuates Angiotensin II-Induced Aortic Aneurysm by Alleviating Macrophage Recruitment inmice[J].PLoS One,2013,8:e67098.

[20]Hoh BL,Hosaka K,DownesDP,etal.Monocyte chemotactic protein-1αpromotes inflammatory vascular repair of murine carotid aneurysmsviaamacrophage inflammatory protein-1αandmacrophage inflammatory protein-2-dependent pathway[J].Circulation,2011,124:2243-2252.

[21]Moehle CW,Bham idipati CM,AlexanderMR,etal.Bonemarrow-derived MCP1 required for experimental aortic aneurysm formation and smoothmuscle phenotypicmodulation[J].Thorac Cardiovasc Surg,2011,142:1567-1574.

[22]Hashizume R,Yamawaki-Ogata A,Ueda Y,et al.Mesenchymal stem cells attenuate angiotensin II-induced aortic aneurysm growth in apolipoprotein E-deficient mice [J].J Vasc Surg,2011,54:1743-1752.

R741；R651.1

A

DOI10.3870/sjsscj.2014.01.015

1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院神經(jīng)外科 上海200003

2.上海市神經(jīng)外科研究所 上海200003

3.全軍神經(jīng)外科研究所 上海200003

2013-12 -02

侯立軍