帕金森病伴輕度認(rèn)知功能障礙

王小力 侯炳輝 謝安木

帕金森病(PD)是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要運(yùn)動(dòng)癥狀有震顫、肌張力增高、行動(dòng)遲緩、步態(tài)不穩(wěn)，近年P(guān)D的非運(yùn)動(dòng)癥狀受到較多的關(guān)注。認(rèn)知障礙(MCI)是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。MCI是指與年齡不符的認(rèn)知能力下降而正常功能活動(dòng)不受影響。早期MCI研究重點(diǎn)在遺忘型MCI(a-MCI)，現(xiàn)多認(rèn)為是阿爾茨海默病(AD)的前驅(qū)狀態(tài)。MCI概念經(jīng)歷了從最初代表認(rèn)知程度到代表有明確臨床和研究標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知癥狀。20世紀(jì)80年代末，PDMCI由AD中的MCI借鑒而來(lái)，因?yàn)檠芯空甙l(fā)現(xiàn)很多PD病人存在記憶缺陷。應(yīng)用Petersen及DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PD-MCI的PD患病時(shí)間及MMSE得分均在PD認(rèn)知正常(PD-CogNL)和PD癡呆(PDD)中間，并且臨床癥狀也不相同。PD-MCI是異質(zhì)性的，其認(rèn)知損害領(lǐng)域主要是前額葉管理領(lǐng)域，其次是記憶領(lǐng)域缺陷，還有多領(lǐng)域符合損害。于是總結(jié)出在 PDCogNL和PDD之間存在中間狀態(tài)，定義為PD-MCI?，F(xiàn)在MCI廣泛應(yīng)用在 PD中，簡(jiǎn)稱為PD-MCI。PDMCI代表PD認(rèn)知損害的早期階段，也是PDD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素［1］。PDD的癥狀性治療是有限的，到現(xiàn)在為止沒(méi)有成文的神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)指南。因此研究PD-MCI特點(diǎn)、進(jìn)展、病理機(jī)制可以指導(dǎo)進(jìn)一步的癥狀性干預(yù)，延緩PDD的發(fā)病，提高病人生存質(zhì)量。

1 PD-MCI的流行病學(xué)

近年來(lái)社區(qū)的大樣本PD隊(duì)列提示有20%～30%患有 PD-MCI。英國(guó) Foltynie等［2］報(bào)道，36%的 PD早期病人患有 MCI。荷蘭 Muslimovic 等［3］報(bào)道，24% 新診斷的 PD病人存在 MCI，而對(duì)照組則只有4%存在MCI。盡管這些研究PDMCI的定義不同，但都一致認(rèn)為認(rèn)知損害出現(xiàn)在PD的早期，甚至在針對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的多巴治療之前就已經(jīng)出現(xiàn)。

PD-MCI發(fā)病率不同與PD-MCI不同定義的使用有關(guān)。Aarsland等［4］運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)化分析方法和常用的PD-MCI定義評(píng)估了多中心PD隊(duì)列數(shù)據(jù)，應(yīng)用了相同的PD-MCI定義，25.8%的PD病人患有MCI。MDS工作組橫斷面研究文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，顯示 PD-MCI的平均患病率為26.7%［5］。PD-MCI的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)還因?yàn)橐恍┮蛩囟煌@些因素包括研究人群不同、PDD排除標(biāo)準(zhǔn)不同、正常對(duì)照組或神經(jīng)心理測(cè)試數(shù)據(jù)不同以及神經(jīng)心理或認(rèn)知領(lǐng)域測(cè)試數(shù)量及類型不同。

2 PD-MCI的臨床特點(diǎn)

PD-MCI臨床特點(diǎn)和嚴(yán)重程度非常廣，影響了記憶性和非記憶性的認(rèn)知領(lǐng)域。其典型的主訴包括處理事情慢、多任務(wù)或計(jì)劃困難、注意力下降以及找詞困難。在多種認(rèn)知領(lǐng)域如管理能力、注意力、視空間能力、語(yǔ)言和記憶能力等方面均有損害。

PD病人多項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域的受損使得PD-MCI的臨床亞型多樣化，包括非記憶性單一認(rèn)知領(lǐng)域、記憶性單一認(rèn)知領(lǐng)域、記憶性多認(rèn)知領(lǐng)域、非記憶性多認(rèn)知領(lǐng)域等。盡管一些病人記憶性或皮層性認(rèn)知受損更嚴(yán)重，但非記憶性單一認(rèn)知領(lǐng)域受損在PD-MCI病人中占主導(dǎo)，其中管理領(lǐng)域認(rèn)知受損最常見(jiàn)［6］。CamPaIGN研究中，58%的受試者出現(xiàn)單一認(rèn)知領(lǐng)域MCI，其中額葉紋狀體受損34%，顳葉受損為24%;多領(lǐng)域 MCI 占到 42%［2］。Muslimovic 等［3］研究報(bào)道 24% 的PD-MCI病人管理能力、記憶和心理運(yùn)動(dòng)能力較差。

目前的PD隊(duì)列研究顯示相似的認(rèn)知領(lǐng)域損害，非記憶性單一認(rèn)知領(lǐng)域MCI亞型更常見(jiàn)。Caviness等［7］描述，單一領(lǐng)域 MCI為67%，多領(lǐng)域受損為33%。額葉或管理領(lǐng)域是最常見(jiàn)的受累領(lǐng)域，其次是記憶性領(lǐng)域受損。PD-MCI亞型分布如下，非記憶性單一領(lǐng)域＞記憶性單一領(lǐng)域=非記憶性多領(lǐng)域＞記憶性多領(lǐng)域。

3 PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］

PD-MCI標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)神經(jīng)生理測(cè)試的全面性使用了兩個(gè)層次的應(yīng)用型框架。這套標(biāo)準(zhǔn)適用于不同種族和教育背景的人群，并且臨床試驗(yàn)和縱向研究PCI定義是可靠和有效的。

3.1 PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)UK PD Brain Bank Criteria診斷為帕金森病。(2)PD背景下，病人家屬陳述或臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)逐漸的認(rèn)知能力下降。(3)神經(jīng)心理測(cè)試認(rèn)知能力受損。(4)認(rèn)知損害不能明顯干預(yù)病人功能獨(dú)立性。

3.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)MDS 推薦的PDD診斷成立;(2)認(rèn)知損害可以用其他原因解釋(例如糖尿病、中風(fēng)、抑郁、代謝異常、藥物不良反應(yīng)以及大腦損傷等);(3)PD相關(guān)并發(fā)癥(例如運(yùn)動(dòng)障礙、嚴(yán)重的焦慮、心理障礙等)影響認(rèn)知測(cè)試。

3.2 針對(duì)PD-MCI的分級(jí)評(píng)估

3.2.1 簡(jiǎn)化的評(píng)估:(1)PD認(rèn)知能力的損害。(2)至少進(jìn)行兩項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)試(如5個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域每個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域少于2項(xiàng)測(cè)試或是評(píng)估少于5個(gè)認(rèn)知域)。

3.2.2 詳細(xì)評(píng)估:(1)包括每項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域2項(xiàng)神經(jīng)心理測(cè)試(注意力、管理能力、語(yǔ)言、記憶和視空間能力)。(2)至少2項(xiàng)測(cè)試顯示認(rèn)知障礙(可以是1個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域2項(xiàng)測(cè)試顯示認(rèn)知損害或是2個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域各1項(xiàng)測(cè)試受損)。(3)神經(jīng)心理測(cè)試損害結(jié)果可以如下:低于適應(yīng)年齡、教育程度、性別和文化的正常值1到2個(gè)SD;幾項(xiàng)認(rèn)知測(cè)試明顯下降或較發(fā)病前水平認(rèn)知下降。一個(gè)病人并未達(dá)到低于正常均值的1 SD但是經(jīng)歷了神經(jīng)心理測(cè)試存在認(rèn)知改變，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后認(rèn)知惡化就可以診斷為PD-MCI。

3.3 認(rèn)知損害的亞型 單一認(rèn)知PD-MCI:單一認(rèn)知領(lǐng)域2項(xiàng)測(cè)試顯示認(rèn)知損害而其他領(lǐng)域未受損。

多領(lǐng)域PD-MCI:2個(gè)或更多認(rèn)知領(lǐng)域至少1項(xiàng)測(cè)試顯示認(rèn)知損害。

3.4 PDD和路易體癡呆(DLB)PDD和DLB在臨床和病理表現(xiàn)上有許多重疊。除了癥狀出現(xiàn)次序、起病年齡不同及對(duì)左旋多巴制劑反應(yīng)有些微差別外，DLB和PDD患者在認(rèn)知損害領(lǐng)域、神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能損害、帕金森癥狀、神經(jīng)阻斷劑高敏性以及對(duì)膽堿酯酶抑制劑療效等諸多方面均十分相似。對(duì)于明確的PD患者合并的癡呆，應(yīng)診斷為PDD，如果區(qū)別PDD和 DLB，則遵循“1年原則”，即帕金森癥候出現(xiàn)1年內(nèi)發(fā)生癡呆，考慮DLB，1年后出現(xiàn)的癡呆為PDD，因?yàn)镻D患者癡呆癥狀一般在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)10年后出現(xiàn)。但無(wú)論P(yáng)DD還是DLB，目前治療僅僅是減輕癥狀［8］。

4 PD-MCI的發(fā)病機(jī)制

非PDD病人認(rèn)知損害大都與多巴胺能、膽堿能及其他神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。低多巴胺能狀態(tài)，比如多巴胺治療啟動(dòng)之前、左旋多巴或多巴胺能藥物撤藥時(shí)，與管理失能、精神彈性下降和工作記憶受損有關(guān)［9］。多巴胺能治療可以提高PD病人神經(jīng)心理測(cè)試值，對(duì)覺(jué)醒、注意力、計(jì)劃任務(wù)、認(rèn)知彈性及淡漠等方面產(chǎn)生非特異性影響［10］。除了多巴胺系統(tǒng)之外，膽堿能系統(tǒng)也被認(rèn)為和認(rèn)知下降有關(guān)［11］，這與 Meynert基底核退行性變、皮質(zhì)膽堿能活動(dòng)減少、額顳葉乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶減少有關(guān)。膽堿能系統(tǒng)的缺陷可能和PD注意力、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。

目前PD-MCI的神經(jīng)病理學(xué)研究較少。PD病人活檢表明，認(rèn)知正常、臨界認(rèn)知損害以及輕度認(rèn)知損害都在神經(jīng)病理3～4期［12］。神經(jīng)病理3期存在早期PD的認(rèn)知受損［13］，其主要特點(diǎn)是黑質(zhì)神經(jīng)元和基底前腦大細(xì)胞核投射神經(jīng)元改變，基底前腦和前額葉皮層膽堿能缺陷可能與PD認(rèn)知缺陷有關(guān)［14］。神經(jīng)病理4期涉及邊緣結(jié)構(gòu)包括前內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)層，與記憶有關(guān)。Adler等［15］報(bào)道 PD-MCI不同患者有不同的路易體分布區(qū)域、淀粉樣沉積、神經(jīng)纖維團(tuán)等，主要累及邊緣系統(tǒng)或新皮質(zhì)。未來(lái)研究需要查明PD-MCI的神經(jīng)病理與各亞型的關(guān)系。

5 PD-MCI的治療

針對(duì)PD-MCI的臨床研究試驗(yàn)和治療性干預(yù)是有限的。膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療在PDD病人中已經(jīng)在研究，但在PD-MCI方面還未開(kāi)展。多巴胺治療比如左旋多巴或多巴激動(dòng)劑對(duì)認(rèn)知有不同的影響，一些PD病人認(rèn)知功能提高，其他的可能沒(méi)有作用［10］。隨機(jī)雙盲研究表明雷沙吉蘭在管理能力和注意力等認(rèn)知任務(wù)中明顯進(jìn)步［16］。托莫西汀(去甲腎上腺素再攝取抑制劑)提高了管理能力的得分，但有輕度躁狂、睡眠減少以及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)［17］。

不管PD患者是否存在認(rèn)知損害，危險(xiǎn)因素如心血管疾病、社會(huì)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)療法、認(rèn)知刺激以及相關(guān)抑郁和應(yīng)激的糾正及治療都是有益的。改善抑郁、焦慮及睡眠障礙在PD-MCI治療中也起到一定作用。另外，潛在影響認(rèn)知的非PD治療應(yīng)當(dāng)避免或是慎重應(yīng)用。越來(lái)越多的關(guān)于PD認(rèn)知康復(fù)的文獻(xiàn)表明計(jì)算機(jī)項(xiàng)目可以提高病人在管理能力、注意力、視空間能力以及記憶測(cè)試方面的成績(jī)，但是還需要嚴(yán)格的試驗(yàn)研究。

6 PD-MCI預(yù)后

PD-MCI的進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸研究很少，但并非所有的PD-MCI都進(jìn)展為PDD。有研究顯示非癡呆PD病人2～5年后20%～60%進(jìn)展為PDD［18］，Janvin 等［19］發(fā)現(xiàn) 62%PDMCI病人在4年后轉(zhuǎn)變?yōu)镻DD，而20%的認(rèn)知正常的PD病人進(jìn)展為PDD，4年后PDD轉(zhuǎn)化發(fā)生率多領(lǐng)域?yàn)?3%、非記憶性單一領(lǐng)域?yàn)?9%、記憶性單一領(lǐng)域?yàn)?0%、正常認(rèn)知為20%。CamPaIGN研究隨訪3～5年后，10%病人診斷為癡呆，57%病人為認(rèn)知障礙，大部分是額葉紋狀體區(qū)損害。這表明PDMCI病人有很高的危險(xiǎn)發(fā)展為PDD［18］。如此，針對(duì)PD-MCI 向PDD的轉(zhuǎn)化因素及延緩PDD的發(fā)生的各項(xiàng)研究具有重大意義。

［1］Williams-Gray CH，F(xiàn)oltynie T，Brayne CE，etal.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson's disease cohort［J］.Brain，2007;130(7):1787-1798.

［2］Foltynie T，Brayne CE，Robbins TW，etal.The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson's patients in the UK.The CamPaIGN study［J］.Brain，2004，127(Pt3):550-560.

［3］Muslimovic D，Post B，Speelman JD，etal.Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease［J］.Neurology，2005，65(8):1239-1245.

［4］Aarsland D，Bronnick K，Williams-Gray C，etal.Mild cognitive impairment in Parkinson disease:a multicenter pooled analysis［J］.Neurology，2010，75(12):1062-1069.

［5］Litvan I，Aarsland D，Adler CH，etal.MDSTask Force on mild cognitive impairment in Parkinson's disease:critical review of PD-MCI［J］.Mov Disord，2011，26(10):1814-1824.

［6］Litvan I，Goldman JG，Tr?ster AI，etal.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson's disease:Movement Disorder Society Task Force guidelines［J］.Mov Disord，2012，27(3):349-356.

［7］Caviness JN，Driver-Dunckley E，Connor DJ，etal.Defining mild cognitive impairment in Parkinson's disease［J］.Mov Disord，2007，22(9):1272-1277.

［8］Savica R，Grossardt BR，Bower JH，etal.Incidence of dementia with Lewy bodies and Parkinson disease dementia［J］.JAMA Neurol，2013，70(11):1396-1402.

［9］Lewis SJ，Slabosz A，Robbins TW，etal.Dopaminergic basis for deficits in working memory but not attentional set-shifting in Parkinson's disease［J］.Neuropsychologia，2005，43(6):823-832.

［10］Goldman JG，Litvan I.Mild cognitive impairment in Parkinson's Disease［J］.Minerva Med，2011，102(6):441-459.

［11］Cools R，Lewis SJ，Clark L，etal.L-DOPA disrupts activity in the nucleus accumbens during reversal learning in Parkinson's disease［J］.Neuropsychopharmacology，2007，32(1):180-189.

［12］Braak H，Rub U，Jansen Steur EN，etal.Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease［J］.Neurology，2005，64(8):1404-1410.

［13］Braak H，Ghebremedhin E，Rub U，etal.Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology［J］.Cell Tissue Res，2004，318(1):121-134.

［14］Tiraboschi P，Hansen LA，Alford M，etal.Cholinergic dysfunction in diseases with Lewy bodies［J］.Neurology，2000，54(2):407-411.

［15］Adler CH，Caviness JN，Sabbagh MN，etal.Heterogeneous neuropathological findings in Parkinson's disease with mild cognitive impairment［J］.Acta Neuropathol，2010，120(6):827-828.

［16］Hanagasi HA，Gurvit H，Unsalan P，etal.The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson's disease patients without dementia:A randomized，double-blind，placebocontrolled，multicenter study［J］.Mov Disord，2011，16(10):1851-1858.

［17］Marsh L，Biglan K，Gerstenhaber M，etal.Atomoxetine for the treatment of executive dysfunction in Parkinson's disease:a pilot open-label study［J］.Mov Disord，2009，24(2):277-282.

［18］Aarsland D，Bronnick K，Williams-Gray C，etal.Mild cognitive impairment in Parkinson disease:a multicenter pooled analysis［J］.Neurology，2010，75(12):1062-1069.

［19］Janvin CC，Larsen JP，Aarsland D，etal.Subtypes of mild cognitive impairment in Parkinson's disease:progression to dementia［J］.Mov Disord，2006，21(9):1343-1349.