外源性胰島素致胰島素C肽比例分離現(xiàn)象1例

霍麗梅 張志梅 馬博清

患者，男，52歲，因發(fā)現(xiàn)糖尿病10余年，消瘦1年于2013年5月6日入院?；颊哂?003年體檢時(shí)化驗(yàn)空腹血糖8.0 mmol/L，當(dāng)?shù)卦\斷為2型糖尿病，行飲食控制，未檢測(cè)血糖，自2007年開始服用“阿卡波糖片、二甲雙胍”降糖治療，平時(shí)測(cè)空腹血糖波動(dòng)于5～6 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于 6～8 mmol/L。自2011年因血糖高(間斷測(cè)空腹血糖波動(dòng)于7 mmol/L左右，餐后2 h波動(dòng)于13 mmol/L左右，無酮癥發(fā)生)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院停用口服藥物降糖治療，改為“三餐前門冬胰島素皮下注射，睡前甘精胰島素皮下注射降糖治療，根據(jù)血糖情況自行調(diào)整胰島素劑量，因注射部位反復(fù)紅色硬結(jié)，伴癢，為進(jìn)一步診治來我科住院。1年來患者進(jìn)行性消瘦，體重較1年前下降8 kg，且間斷出現(xiàn)心慌、易饑、出汗，當(dāng)時(shí)測(cè)血糖最低達(dá)3.4 mmol/L，進(jìn)食后癥狀好轉(zhuǎn)，患者自發(fā)病以來未行胰島功能檢查。既往高血壓病史三十余年，平時(shí)服用“厄貝沙坦片”，血壓控制可。個(gè)人史及婚育史無特殊，父親、姐姐患有糖尿病。

入院后治療:給予甘精胰島素注射液10 U睡前皮下注射，口服瑞格列奈片1 mg，3次/d，降糖治療。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè):患者血糖波動(dòng)較大，但無明顯低血糖發(fā)生。針對(duì)消瘦及低血糖原因查甲狀腺功能、肝腎功能、生化指標(biāo)均未見異常，肝膽胰CT檢查未見占位。住院后行饅頭餐試驗(yàn)測(cè)定胰島素及C肽，結(jié)果見表1，在不同醫(yī)院前后行糖尿病相關(guān)免疫學(xué)檢查，結(jié)果見表2。鑒于患者化驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)出高胰島素血癥，但C肽水平升高不顯著，即呈現(xiàn)血胰島素和C肽水平分離的現(xiàn)象，考慮病因是注射外源人胰島素后導(dǎo)致胰島素自身抗體產(chǎn)生的可能，停用胰島素注射，單純口服西格列汀100 mg，1次/d，血糖控制接近達(dá)標(biāo)水平。胰島素參考值2.6 ～24.9 μU/ml;C 肽參考值1.1 ～4.4 ng/ml。

院后繼續(xù)口服用藥，血糖監(jiān)測(cè)無明顯波動(dòng)。出院后2 個(gè)月(2013.8.15)、5 個(gè)月(2013.11.1)先后 2 次再次行饅頭餐試驗(yàn)測(cè)定胰島素及C肽，結(jié)果提示停用胰島素后血胰島素水平逐漸下降至停藥5個(gè)月后血胰島素水平與C肽水平呈現(xiàn)相同升高趨勢(shì)，且IAA轉(zhuǎn)陰。由此明確患者血糖波動(dòng)及明顯增高的胰島素水平是由于外源性胰島素致變態(tài)反應(yīng)所致。

討論 胰島素抗體(IAA)陽性常見于以下幾種情況:胰島素自身免疫綜合征(IAS)、1型糖尿病患者(包括成人隱匿自身免疫性1型糖尿病)以及行胰島素治療的 2 型糖尿病患者［1，2］。

表1 胰島素和C肽釋放實(shí)驗(yàn)(饅頭餐)

表2 糖尿病相關(guān)免疫學(xué)檢查

IAS診斷依據(jù):(1)未使用外源胰島素和降血糖藥物而反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性低血糖;(2)血液中免疫活性胰島素或(和)C肽水平同比例升高;(3)IAA滴度明顯升高。該患者并非反復(fù)發(fā)作低血糖，無巰基類藥物的接觸史，以及胰島素和 C肽結(jié)果均不支持 IAS診斷［3］。

本病案患者為中年男性，42歲診斷糖尿病，緩慢起病，符合2型糖尿病特點(diǎn)，診斷8年后因血糖波動(dòng)皮下注射胰島素，注射胰島素1年后出現(xiàn)注射部位紅色硬結(jié)，伴癢，考慮緣于應(yīng)用胰島素引起的變態(tài)反應(yīng)，研究顯示人體在多次接受胰島素注射1個(gè)月后，血中可出現(xiàn)抗胰島素抗體。入院檢查:IAA陽性以及極高胰島素血癥，而C肽并無同比例升高，提示內(nèi)源性胰島素的分泌與測(cè)定的具有免疫活性的胰島素不一致，其血清中存在的胰島素抗體使得測(cè)得的結(jié)果實(shí)際反映的是血中高濃度胰島素抗體而不是真正高水平的胰島素，不受血糖水平調(diào)控，而內(nèi)源性胰島素的分泌卻仍受血糖水平影響。進(jìn)一步驗(yàn)證的辦法:(1)測(cè)定血清真胰島素水平，可排除胰島素抗體復(fù)合物對(duì)胰島素測(cè)定的影響;(2)停用胰島素半年時(shí)間后再次復(fù)查血胰島素水平和IAA，此時(shí)外源胰島素引起的IAA消失，IRI測(cè)定因無IAA干擾，故測(cè)得的胰島素將反映患者當(dāng)時(shí)的胰島素水平。該患者在停用胰島素60 d查仍有高胰島素血癥，但是極高胰島素水平明顯降低，停用胰島素5個(gè)月后測(cè)得胰島素、C肽水平基本符合2型糖尿病胰島素分泌特點(diǎn)，與以上結(jié)論相符。

本例提醒注射胰島素的2型糖尿病患者當(dāng)發(fā)現(xiàn)有極高胰島素血癥而C肽正?；蚪档偷姆蛛x現(xiàn)象者，常規(guī)檢查IAA或胰島素抗體陽性時(shí)，應(yīng)考慮外源性或內(nèi)源性胰島素所致胰島素抗體所致。

1 呂坤，范立新，岳楓.電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定胰島素C肽在2型糖尿病診斷中的應(yīng)用.中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，14:122-123.

2 謝媛，馬向華，倪婧，等.初發(fā)2型糖尿病胰島素C肽釋放特點(diǎn)及相關(guān)因素分析.臨床薈萃，2013，28:368-371，376.

3 龍智仁，熊雨.Ⅱ型糖尿病患者胰島素C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果分析.西部醫(yī)學(xué)，2012，24:350-351，354.