設(shè)有安慰劑組的多臂非劣效臨床試驗(yàn)定量數(shù)據(jù)的假設(shè)檢驗(yàn)方法*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 李路路 侯 艷 吳 瑩 李 康

非劣效臨床試驗(yàn)是指在容許的范圍內(nèi)，證明試驗(yàn)藥物的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性對(duì)照藥物療效的試驗(yàn)研究。常用的非劣效試驗(yàn)有兩臂和三臂試驗(yàn)，其中兩臂試驗(yàn)包括試驗(yàn)組(E)和陽(yáng)性對(duì)照組(R)；三臂試驗(yàn)在此基礎(chǔ)上另加一安慰劑組(P)，目的是防止出現(xiàn)生物爬行現(xiàn)象(bio-creep)[1]，并可以同時(shí)看出陽(yáng)性對(duì)照組是否優(yōu)于安慰劑組以及其效應(yīng)大小，是一種最優(yōu)的非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。ICH指導(dǎo)原則和EMEA/CPMP都推薦使用三臂(three-arm)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法[2-5]。然而，對(duì)于具有多個(gè)試驗(yàn)組的非劣效臨床試驗(yàn)，目前尚缺乏合適的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，對(duì)此Kwong等給出了三種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法[6-7]，本文介紹這方面的內(nèi)容，目的是將三臂非劣效性臨床試驗(yàn)推廣至多臂研究中，使研究設(shè)計(jì)更加靈活，提高試驗(yàn)效率。

單步檢驗(yàn)方法

在多個(gè)試驗(yàn)組中，假設(shè)非劣效臨床試驗(yàn)服從固定效應(yīng)模型，其主要終點(diǎn)指標(biāo)服從下式：

Xij=μi+εij，i=E1,E2，…Ek,R,P,j=1,2,…,ni

(1)

其中，Xij表示第j個(gè)受試對(duì)象在第i種處理因素下的效應(yīng)，R和P分別表示陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照，μi表示第i種處理方式的平均效應(yīng)，εij表示隨機(jī)誤差，且εij～N(0,σ2),σ2未知，ni表示第i處理組的樣本例數(shù)。此時(shí)的檢驗(yàn)假設(shè)為

H0l:μEl≤μR-M2；H1l:μEl>μR-M2，l=1,2,…,k

H0R:μR≤μP+M1；H1R:μR>μP+M1

(2)

其中M1是給定的陽(yáng)性對(duì)照藥相對(duì)安慰劑的效應(yīng)量，M2是能夠允許的最大非劣效界值Δ值，且M1≥M2=fM1，0

(3)

在H0l(l=1,…,k)和H0R同時(shí)成立條件下，k+1個(gè)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量TE1,…,TEk,TP服從自由度為N-k-2(N為各組總的例數(shù))、相關(guān)矩陣為∑的多元t分布。其中∑為

(4)

P(TE1

(5)

對(duì)于某一治療組EI∈E相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照組R的非劣效檢驗(yàn)，如果同時(shí)拒絕H0l和H0R，則可以說明此治療組El非劣效于陽(yáng)性對(duì)照藥R。當(dāng)k=1時(shí)，則轉(zhuǎn)化成三臂非劣效臨床試驗(yàn)。根據(jù)公式(5)，編制R程序。表1給出檢驗(yàn)水平為0.05時(shí)的界值ck,v,∑[6]。

表1 多臂非劣效單步檢驗(yàn)方法的ck,v,∑界值表(α=0.05)

逐步檢驗(yàn)方法

前面介紹的方法是單步過程，即KSS[6]過程。在檢驗(yàn)過程中，單步過程的檢驗(yàn)效能比逐步遞增的檢驗(yàn)效能低。為此，下面介紹逐步遞增的檢驗(yàn)方法在多臂非劣效臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。

1.SU1過程

此過程的基本思想是將k+1個(gè)零假設(shè)檢驗(yàn)當(dāng)做一部分進(jìn)行檢驗(yàn)，而不單獨(dú)檢驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照藥的優(yōu)效性。這種方法是Dunnett 和Tamhane SU[8]單側(cè)檢驗(yàn)過程的簡(jiǎn)單應(yīng)用。具體過程如下，首先對(duì)KSS[6]過程得到的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量TE1,…,TEk,TP排序，得到排序檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量T(1)<…

現(xiàn)記θ=(θ1,…,θk+1)，其中θl=μE1-μR+M2,l=1,…,k,θk+1=μR-μP-M1。對(duì)于任意θm對(duì)應(yīng)的零假設(shè)如果成立，則有θm=0；否則，θm>0。假設(shè)此檢驗(yàn)過程有s個(gè)零假設(shè)成立，則此過程對(duì)應(yīng)的總體Ⅰ類錯(cuò)誤為

Pθs[(T(1),…,T(s))<(c1,…,cs)]=1-α

(6)

其中，s=1,…,k+1，T(1),…,T(s)分別對(duì)應(yīng)零假設(shè)H0(1)，…，H0(s),c1=tα，f,tα，f是自由度為f的t分布上的α百分位數(shù)。

(7)

下面利用SU1[7]方法檢驗(yàn)零假設(shè)H0(1),…,H0(s)。如果t(1)ci,i=m≤k+1。此時(shí)，還沒有充分的理由拒絕零假設(shè)H0(1)，…,H0(m-1),但可以拒絕零假設(shè)H0(m),…,H0(k+1)。如果t(i)

表2 多臂非劣效檢驗(yàn)SU1方法的(c1,…,c8)界值表(α=0.05)

2.SU2過程

在進(jìn)行非劣效臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)過程中，雖然可以利用KSS[6]過程和SU1[7]過程進(jìn)行分析，但是對(duì)于上述兩種方法，并沒有區(qū)別陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)效性檢驗(yàn)和其它k個(gè)非劣效假設(shè)檢驗(yàn)。為了證明陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)效性檢驗(yàn)的重要性，并且使檢驗(yàn)過程更加的靈活，這里給出第三種檢驗(yàn)過程，即SU2[7]過程。

設(shè)θs-為零假設(shè)中有s個(gè)成立，且這s個(gè)零假設(shè)均為非劣效零假設(shè)；θs+為零假設(shè)中有s個(gè)成立，且其中一個(gè)為陽(yáng)性對(duì)照藥的優(yōu)效性假設(shè)。由SU2[7]的基本原理可以更好地理解陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)效性檢驗(yàn)的重要性，因此可以對(duì)其進(jìn)行不同程度的調(diào)整。陽(yáng)性對(duì)照藥的優(yōu)效性檢驗(yàn)在非劣效臨床試驗(yàn)中是非常重要的，因此在進(jìn)行SU2[7]檢驗(yàn)的第一步是決定陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)效性檢驗(yàn)的誤差占總體Ⅰ類錯(cuò)誤比例為多少。對(duì)應(yīng)的陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)效性檢驗(yàn)的界值可以由下面的等式獲得：

(8)

第一步：檢驗(yàn)靈敏度假設(shè)H0,k+1是否成立，如果tk+1

Pθ2+[(T(1)

(9)

然后再根據(jù)下面的公式求得其他的臨界值d2,…,dk：

Pθs+1+[(T(1),…,T(s))<(d1,…,ds)∩(Tk+1

(10)

如果得出陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)于安慰劑，則非劣效界值可以從下面的等式中獲得：

(11)

其中s=2,…,k。上述計(jì)算過程較為復(fù)雜，Kwong等給出了在α=0.05和а=0.01兩種檢驗(yàn)水準(zhǔn)的d界值表，對(duì)此可以參考有關(guān)文獻(xiàn)[7]。

實(shí)際中，當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)效性檢驗(yàn)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，研究者可能對(duì)k個(gè)非劣效假設(shè)檢驗(yàn)不感興趣，為了使檢驗(yàn)效能最大或者使總的樣本量最小(尤其是減少安慰劑組的樣本量)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)令r=1。如果一項(xiàng)臨床研究是預(yù)試驗(yàn)研究，研究者想要獲得關(guān)于k個(gè)非劣效假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果，則可以令r=2或r=k+1，那么當(dāng)靈敏度假設(shè)檢驗(yàn)H0,K+1不成立時(shí)，仍然可以利用SU2[7]進(jìn)行非劣效檢驗(yàn)。通過此過程，可以給未來(lái)試驗(yàn)研究提供有價(jià)值的信息。

參 考 文 獻(xiàn)

1.吳瑩,侯艷,李康.三臂非劣效臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì),2013,30 (1): 127-130.

2.ICH E10: Choice of control group in clinical trials (CPMP/ICH/364/96): The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,2000.

3.Committee for medicinal products for human use (CHMP).Guideline on the choice of the non-inferiority margin: EMEA/CPMP/EWP/.2005.

4.FDA: Draft guidance for industry on non-inferiority clinical trials: Food and Drug Administration.HHS,2010.

5.CPMP: Points to consider on biostatistical/methodological issues arising from recent CPMP discussions on licensing applications choice of delta: Concept Paperon the development of a Committee for Proprietary Medicinal Products,1999.

6.Kwong KS,Cheung SH,Hayter AJ,et al.Extension of three-arm non- inferiority studies to trials with multiple new treatments.Stat Med,2012,31 (24): 2833-2843.

7.Kwong KS,Cheung SH,Hayter AJ.Step-up procedures for non-inferiority tests with multiple experimental treatments.Statistical Methods in Medical Research,2013.

8.Dunnett CW,Tamhane AC.A step-up multiple test procedure.J Am Stat Assoc,1992,87 (417): 162-170.

9.Kwong KS,Liu W.Calculation of critical values for Dunnett and Tamhane′s step-up multiple test procedure.Statistics and Probability Letters,2000,49 (4): 411-416.