肥胖與老年癡呆關(guān)系的研究進(jìn)展

劉超 狄紅杰

肥胖與老年癡呆關(guān)系的研究進(jìn)展

劉超 狄紅杰

良好的認(rèn)知功能是老年人高質(zhì)量生活的主要標(biāo)志之一。然而，人類(lèi)的認(rèn)知功能大約從65歲開(kāi)始下降，在＞65歲的人群中，癡呆的發(fā)病率達(dá)到了6%～10%，其中，大約2／3為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's di?sease）。隨著發(fā)病率的不斷攀升，癡呆已經(jīng)成為世界各國(guó)嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在過(guò)去的10余年中，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，中年時(shí)期肥胖能顯著提高老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1 肥胖對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能的影響

癡呆是由于大腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性、持續(xù)性智能損害綜合征，現(xiàn)有的研究資料顯示，肥胖會(huì)導(dǎo)致大腦微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而影響大腦功能［1］。

大腦隨年齡的增長(zhǎng)而萎縮，而肥胖可加速腦萎縮的進(jìn)程。肥胖人群的大腦常顯示損傷征象。研究人員通過(guò)核磁共振掃描圖像發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量超出正常范圍越多，腦組織退化越嚴(yán)重，肥胖人群的腦組織比體質(zhì)量正常者平均少8%，超重者則比體質(zhì)量正常者平均少4%。進(jìn)一步的研究提示，肥胖者腦組織損失主要位于大腦額葉和顳葉，這些區(qū)域是計(jì)劃和記憶的關(guān)鍵部位。此外，掌管注意力和執(zhí)行的前扣帶回，管理長(zhǎng)期記憶的海馬體等也有所受累。

研究人員通過(guò)核磁共振彌散張量成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的上升，腦內(nèi)白質(zhì)進(jìn)行性下降［2］，不僅如此，肥胖患者右側(cè)小腦、左側(cè)中央后回、豆?fàn)詈?、額中回等部位的灰質(zhì)密度也減低［3］。

進(jìn)一步的研究還觀(guān)察了肥胖對(duì)腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的影響，研究較多的是N?乙酰天門(mén)冬氨酸（N?acetyl as?partic acid，NAA）。NAA是神經(jīng)系統(tǒng)的特定代謝產(chǎn)物，通常被作為腦內(nèi)神經(jīng)元變化的一個(gè)標(biāo)志物，它由天門(mén)冬氨酸和乙酰輔酶A在神經(jīng)元線(xiàn)粒體中合成，是人腦中最集中的神經(jīng)肽，在大腦中通常維持在一個(gè)極高的濃度水平，是預(yù)示大腦整體健康狀況的物質(zhì)，此物質(zhì)含量越高，意味著大腦的健康和功能狀況越佳。有研究提示，BMI越高者，其大腦額葉、頂葉和顳葉區(qū)域白質(zhì)和灰質(zhì)內(nèi)的NAA含量越低［4］。

2 肥胖和老年癡呆的關(guān)系

已有多項(xiàng)研究證實(shí)，中年肥胖顯著提高老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間為5～37年，其中，最大的一項(xiàng)研究納入10 276例中年美國(guó)人，他們?cè)?964～1973年間的年齡都在40～45歲。試驗(yàn)人員一直進(jìn)行跟蹤調(diào)查他們的健康狀況直至1994年，結(jié)果顯示，共有713名參與者患老年癡呆，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，中年肥胖患者發(fā)生老年癡呆的比例較正常體質(zhì)量人群上升了74%，而超重的患者較正常體質(zhì)量人群的發(fā)病率亦上升了35%［5］。

根據(jù)瑞典雙胞胎統(tǒng)計(jì)所提供的雙胞胎數(shù)據(jù)（the Swedish adoption／twin study of aging，SATSA）［6］，研究人員對(duì)≥65歲的雙胞胎進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)與BMI正常的人相比，中年時(shí)期超重或肥胖的人在晚年患上癡呆癥、阿爾茨海默病或血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)要高出80%。排除教育狀況、糖尿病或血管疾病等其他因素后，結(jié)果依然如此。這與美國(guó)卡什研究（the Cache County study）［7］及Paola等［8］的研究結(jié)果相似。

除了采用BMI之外，腰圍等指標(biāo)也被用來(lái)觀(guān)察肥胖與老年癡呆的相關(guān)性。有研究提示，老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)與腰圍關(guān)系更為密切［9］，在亞洲人群中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果［10］。

還有一些研究者觀(guān)察了持續(xù)肥胖與逐漸肥胖對(duì)老年癡呆的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中年階段持續(xù)肥胖較逐漸肥胖的人更容易出現(xiàn)老年癡呆，說(shuō)明肥胖對(duì)老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有累積作用。另外，英國(guó)的白宮Ⅱ研究（the WhitehallⅡStudy）發(fā)現(xiàn)，隨著B(niǎo)MI的增長(zhǎng)，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）積分逐漸降低，患者記憶力和執(zhí)行功能下降［11］。但SATASA研究卻沒(méi)能證明此結(jié)論［12］。

盡管中年期肥胖與老年癡呆關(guān)系密切，但老年肥胖與癡呆的關(guān)系尚不確定。心血管健康研究（cardi?ovascular health study）發(fā)現(xiàn)，消瘦老年人發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高，而肥胖卻能降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［13］，其他的一些研究也不能明確說(shuō)明老年肥胖與癡呆的相關(guān)性［14］。

Anstey等［15］對(duì)有關(guān)肥胖與老年癡呆關(guān)系研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)肥胖與老年癡呆的關(guān)系呈U型，＜60歲時(shí)肥胖與老年癡呆呈正相關(guān)，而老年期的肥胖與老年癡呆卻沒(méi)有明顯的相關(guān)性，因此，此領(lǐng)域尚需更多的前瞻性研究，以進(jìn)一步闡明老年肥胖與認(rèn)知功能障礙之間的內(nèi)在聯(lián)系。

3 肥胖影響大腦的作用機(jī)制

中年時(shí)期的肥胖可以顯著增加老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但肥胖究竟如何影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能，目前并未得出一致性結(jié)論，可能與下列因素相關(guān)。

3.1 肥胖相關(guān)疾病的影響 迄今為止，比較被大家認(rèn)可的一個(gè)理論是，肥胖相關(guān)的疾病對(duì)大腦的影響十分關(guān)鍵。肥胖伴隨的某些疾病如睡眠呼吸暫停綜合征，使大腦缺氧，進(jìn)一步損傷大腦［16］。肥胖同時(shí)易并發(fā)高血壓、心腦血管疾病和糖尿病等，這些疾病都會(huì)影響大腦的健康。另有研究發(fā)現(xiàn)，在中年人中，同時(shí)患肥胖和高血壓等疾病的個(gè)體，年老后患癡呆的概率比僅患一種疾病者顯著增高［17］。

3.2 脂肪組織相關(guān)激素、細(xì)胞因子的影響 大量的研究證實(shí)，脂肪組織分泌的激素、細(xì)胞因子等也是大腦損傷的重要因素。這些因子可以直接作用于血管或者通過(guò)血腦屏障，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這一領(lǐng)域研究最多的為瘦素。

脂肪組織在體內(nèi)分布廣泛，根據(jù)部位分為以下2類(lèi)：內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，2種脂肪組織表達(dá)的脂原性激素和細(xì)胞因子也不一樣。內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生瘦素、腫瘤壞死因子α、白介素6等，這些因子已經(jīng)被證明在體內(nèi)炎癥過(guò)程中扮演重要角色。肥胖患者血中瘦素的含量顯著升高。而皮下脂肪則可以產(chǎn)生一些保護(hù)性物質(zhì)，從而抵消內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的激素或細(xì)胞因子對(duì)代謝穩(wěn)定的破壞。

瘦素是一種多效性脂原性激素，它可以調(diào)節(jié)能量平衡，具有神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫功能，幫助維持體內(nèi)葡萄糖、脂質(zhì)的穩(wěn)定并促進(jìn)脂肪酸的氧化。另外，瘦素在神經(jīng)內(nèi)分泌免疫中起著允許作用［18］，在大腦的發(fā)育、認(rèn)知功能和老化中也扮演關(guān)鍵角色。瘦素通過(guò)海馬影響學(xué)習(xí)及記憶功能［19］，還可以直接作用于下丘腦神經(jīng)核，如弓狀核，調(diào)節(jié)人體能量的消耗和食物的攝取，并影響下丘腦早期的發(fā)育，提高認(rèn)知功能。肥胖患者血中瘦素含量增加，但其通過(guò)血腦屏障的量卻很少，加上隨著年齡的增長(zhǎng)，肥胖患者出現(xiàn)瘦素抵抗，下丘腦部位瘦素濃度反而下降，由此影響大腦的功能。

另外，脂原性激素和細(xì)胞因子還能分泌致炎物質(zhì)，后者導(dǎo)致肥胖患者的大腦呈現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，由此損傷學(xué)習(xí)和記憶功能，這也是阿爾茨海默病的特征。

3.3 遺傳因素的影響 雖然肥胖與生活方式有關(guān)，但遺傳因素在肥胖的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中也起著重要作用。有研究者認(rèn)為，肥胖與老年癡呆的發(fā)生可能具有相同的遺傳基因［20］。其中，第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的是脂肪量和肥胖關(guān)聯(lián)基因（FTO），它被證明在體質(zhì)量和腦功能方面均有作用［21］。攜帶這個(gè)基因不僅可以導(dǎo)致肥胖，還與部分腦區(qū)如額葉的萎縮有關(guān)。發(fā)生FTO基因突變的老人，大腦額葉和枕葉區(qū)域均比正常人減少。今后，尚需進(jìn)一步明確基因變異是否或如何影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能。

其他一些因素如飲食、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體α等也被發(fā)現(xiàn)在肥胖導(dǎo)致老年癡呆的過(guò)程中起一定的作用。

4 小結(jié)與展望

肥胖和癡呆已經(jīng)成為世界性的流行性疾病，而中年時(shí)期的肥胖是導(dǎo)致老年癡呆的關(guān)鍵因素之一，因此，積極防治體質(zhì)量過(guò)增對(duì)預(yù)防老年感知功能異常至關(guān)重要。

雖然肥胖導(dǎo)致老年癡呆的發(fā)病機(jī)制尚不明確，循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)亦不足，但通過(guò)控制中年時(shí)期的肥胖能降低老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)成為不爭(zhēng)的事實(shí)。而控制肥胖的有效手段之一就是生活方式的調(diào)整，包括平衡膳食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，這些舉措被證實(shí)對(duì)大腦具有保護(hù)作用［22］。另外，人們也寄希望于通過(guò)減重手術(shù)治療肥胖以降低老年癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［23］，但還需要長(zhǎng)期的大樣本的臨床研究來(lái)證實(shí)。

鑒于肥胖和老年癡呆已經(jīng)成為一個(gè)越來(lái)越嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，這就要求全社會(huì)行動(dòng)起來(lái)，積極控制肥胖的流行，從而降低老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

［1］ Michiel S，Albert R，Annette B，etal. Microstructural brain tissue damage in metabolic syndrome［J］.Diabetes Care，2014，37（2）：493?500.

［2］ Verstynen TD，Weinstein AM，Schneider WW，et al.Increased body mass index is associated with a global and distributed decrease in whitematter microstructural integrity［J］.Psychosom Med，2012，74（7）：682?690.

［3］ PannacciulliN，Del PA，Chen K，et al.Brain abnormalities in human o?besity：a voxel?based morphometric study［J］.Neuroimage，2006，31（4）：1419?1425.

［4］ Gazdzinski S，Durazzo TC，Mon A，et al.Body mass index is associated with brainmetabolite levels in alcohol dependence?a multimodal magnetic resonance study［J］.Alcohol Clin Exp Res，2010，34（12）：2089?2096.

［5］ Rosengren A，Skoog I，Gustafson D，et al.Bodymass index，other cardio?vascular risk factors，and hospitaliza?tion for dementia［J］.Arch Intern Med，2005，165（3）：321?326.

［6］ Dahl A，Hassing LB，F(xiàn)ransson E，et al.Being overweight in midlife is as?sociated with lower cognitive ability and steeper cognitive decline in late life［J］.JGerontol A Biol Sci Med Sci，2010，65（1）：57?62.

［7］ Hayden KM，Zandi PP，Lyketsos CG，et al.Vascular risk factors for incident Alzheimer disease and vas?cular dementia：the Cache County study［J］.Alz Dis Assoc Dis，2006， 20（2）：93?100.

［8］ Paola F，Nicoletta P，Elisa R，etal. Metabolic syndrome and risk of de?mentia in older adults［J］.J Am Geriatr Soc，2010，58（3）：487?492.

［9］ Emanuele C，Valeria S，Giovanni M，et al.Increased visceral adipose tissue rather than BMI as a risk factor for dementia［J］.Age Ageing，2007，36（5）：488?491.

［10］ChangWS，Won KH，Lee JY，etal. The relationship between obesity and the high probability of dementia based on the body mass index and waist circumference［J］.Korean J Fam Med，2012，33（1）：17?24.

［11］Sabia S，Kivimaki M，Shipley MJ，et al.Bodymass index over the adult life course and cognition in late midlife：the WhitehallⅡCohort Study［J］.Am J Clin Nutr，2009，89（2）：601?607.

［12］Dahl AK，Hassing LB，F(xiàn)ransson EI，et al.Body mass index across midlife and cognitive change in late life［J］. Int J Obes（Lond），2013，37（2）：296?302.

［13］Annette LF，Lewis HK，Oscar LL，etal.Midlife and late?life obesity and the risk of dementia：cardiovascular health study［J］.Arch Neurol，2009，66（3）：336?342.

［14］Adina ZAH，Katie LS，Mary NH，et al.Leptin，mild cognitive impairment，and dementia among elderly women［J］.J Gerontol，2013，68（2）：175?180.

［15］Anstey KJ，Cherbuin N，Budge M，et al.Bodymass index inmidlife and late?life as a risk factor for dementia：ameta?analysis of prospective studies［J］.Obes Rev，2011，12（5）：e426?e437.

［16］Macey PM，Kumar R，Woo MA，et al.Brain structural changes in ob?structive sleep apnea［J］.Sleep，2008，31（7）：967?977.

［17］Elkins JS，O'Meara ES，Longstreth WT，et al.Stroke risk factors and loss of high cognitive function［J］. Neurology，2004，63（5）：793?799.

［18］Bluher S，Mantzoros CS.Leptin in humans：lessons from translational research［J］.Am JClin Nutr，2009，89（3）：991S?997S.

［19］Oomura Y，Aou S，F(xiàn)ukunaga K. Prandial increase of leptin in the brain activates spatial learning and memory［J］.Pathophysiology，2010，17（2）：119?127.

［20］Laitala VS，Kaprio J，Koskenvuo M，etal.Association and causal relation?ship of midlife obesity and related metabolic disorders with old age cog?nition［J］.Curr Alzheimer Res，2011，8（6）：699?706.

［21］Mika K，Markus J，Mark H，et al. Examining overweight and obesity as risk factors for commonmental disor?ders using fatmass and obesity?asso?ciated（FTO）genotype?instrumented analysis：the Whitehall II Study，1985?2004［J］.Am J Epidemiol，2011，173（4）：421?429.

［22］Erickson KI，Voss MW，Prakash RS，etal.Exercise training increases size of hippocampus and improves memory［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（7）：3017?3022.

［23］Lokken KL，Boeka AG，Yellumahanthi K，et al.Cognitive performance of morbidly obese patients seeking bariatric surgery［J］. Am Surg，2010，76（1）：55?59.

R 749.2；R 589.2

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.11.002

2014?09?15）

210028江蘇省南京市，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)