補(bǔ)腎活血法對(duì)骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因子調(diào)控作用研究進(jìn)展

肖志鋒 闞衛(wèi)兵 趙婧 姚麗 姜玉祥 謝殿洪 于為國(guó)

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)又稱退行性關(guān)節(jié)炎或老化性關(guān)節(jié)炎，以膝關(guān)節(jié)多發(fā)，是一種由多種因素引起的以關(guān)節(jié)軟骨漸進(jìn)性退變及破壞、滑膜炎癥并伴有骨贅形成為主要病理過程的慢性疾病。盡管軟骨損傷是骨關(guān)節(jié)炎的主要特征，但軟骨、軟骨下骨、滑膜均參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生過程［1］，滑膜和炎癥在骨關(guān)節(jié)炎軟骨降解中作用日益受到重視，不但關(guān)節(jié)本身的炎癥可以促使骨關(guān)節(jié)炎，而且全身其他系統(tǒng)炎癥釋放入血的炎癥介質(zhì)到達(dá)骨關(guān)節(jié)同樣可以引起軟骨、骨、滑膜的損害［2］。許多炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、前列腺素E2(ProstaglandinE2，PGE2)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等不僅是骨關(guān)節(jié)炎的重要參與者也是導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生關(guān)節(jié)疼痛的主要因素［3］，解決能夠調(diào)控這些因子的靶向藥物將會(huì)是骨關(guān)節(jié)炎治療的新突破。

中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎歷史悠久，認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎屬“骨痹”、“筋痹”、“歷節(jié)”等范疇，證屬“本虛標(biāo)實(shí)”，以肝腎虧虛為本、血脈不利為標(biāo)，治療多以補(bǔ)腎活血法。結(jié)合現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究手段，中醫(yī)藥辨證治病的機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)，而通過影響這些生物炎性細(xì)胞因子、抑制組織過氧化損傷達(dá)到控制關(guān)節(jié)炎癥、平衡滑膜與軟骨分解與合成代謝可能是補(bǔ)腎活血法治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制［4-5］。

1 骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因子IL-1β 及補(bǔ)腎活血法對(duì)其的調(diào)控作用

骨關(guān)節(jié)炎的早期階段，滑膜炎癥是主要特征，發(fā)炎滑膜釋放的一些可溶性分子如細(xì)胞因子和趨化因子會(huì)導(dǎo)致疼痛、腫脹等一系列骨關(guān)節(jié)炎癥狀［6］。IL-1β 是促使軟骨代謝平衡轉(zhuǎn)向分解和退化的主要細(xì)胞因子之一，可以誘導(dǎo)滑膜和軟骨產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)等蛋白水解酶造成軟骨基質(zhì)的降解破壞。除了直接作用，它還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生如IL-6、IL-8、NO 等多種其他細(xì)胞因子從而引起相加或協(xié)同的生物放大效應(yīng)。此外IL-1β 還通過增加胞質(zhì)中蛋白ikb-a 的磷酸化降解介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)通路的激活，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展［7］。R.J.Goekoop 等［8］研究了IL-1β、白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA)、IL-6、TNF-α、IL-10 與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)即使在老年仍不患有骨關(guān)節(jié)炎者跟其體內(nèi)與生俱來低水平的IL-1β與IL-6 相關(guān)，而與TNF-α、IL-10 水平?jīng)]有明顯聯(lián)系。甚至已有人發(fā)現(xiàn)膝骨關(guān)節(jié)炎人群骨關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展與白細(xì)胞介素-1 受體拮抗基因(interleukin-1 receptor antagonist gene，IL-1RN)相關(guān)，而對(duì)IL-1RN 的標(biāo)記可能作為一種前兆性生物標(biāo)記用于骨關(guān)節(jié)炎病人的刷選分級(jí)以方便醫(yī)療管理和藥物研發(fā)［9］，這說明了IL-1β 在未來骨關(guān)節(jié)炎治療中的地位。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血法能夠降低骨關(guān)節(jié)炎IL-1β 水平，從而抑制IL-1β 引起的一系列炎癥反應(yīng)，減輕軟骨的破壞，而這種作用可能是通過補(bǔ)腎活血法抑制IL-1β 誘導(dǎo)的MMPs 生成或IL-1 相關(guān)信號(hào)通路達(dá)成的。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中李念虎［10］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥含藥血清可以明顯抑制由脂多糖誘導(dǎo)的滑膜細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β 水平，并且隨著中藥藥物濃度的增大表現(xiàn)出抑制作用的增強(qiáng);在其后續(xù)的在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過檢測(cè)血清和關(guān)節(jié)液IL-1β 水平證實(shí)了補(bǔ)腎活血法具有抑制大鼠關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞分泌IL-1β 及其相關(guān)的MMP-1 表達(dá)的作用，且補(bǔ)腎活血方對(duì)關(guān)節(jié)滑膜的特異性使這種作用明顯強(qiáng)于補(bǔ)腎活血對(duì)血清IL-1β 的影響［11］。補(bǔ)腎活血法調(diào)控IL-1β 在臨床治療上也得到印證，研究發(fā)現(xiàn)采用補(bǔ)腎活血方治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者后可以有效的降低膝骨關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)液中IL-1β 水平，明顯改善患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，這種作用的體現(xiàn)隨療程增加而增強(qiáng)［12］，這表明通過抑制IL-1β 水平可能是補(bǔ)腎活血法治療骨關(guān)節(jié)炎的一種分子機(jī)制，而IL-1β 是補(bǔ)腎活血法的作用環(huán)節(jié)之一。郝小金等［13］在補(bǔ)腎活血法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了補(bǔ)腎法和活血法分別對(duì)骨關(guān)節(jié)炎細(xì)胞分子調(diào)控的影響，研究中采用以活血作用為主的“牛膝+澤蘭”的活血藥對(duì)組、以補(bǔ)腎作用為主的“熟地黃+鹿角”的補(bǔ)腎藥對(duì)組、以補(bǔ)腎兼顧活血作用的“補(bǔ)骨脂+骨碎補(bǔ)”藥對(duì)組及結(jié)合補(bǔ)腎和活血作用的“熟地黃+鹿角+牛膝+澤蘭”聯(lián)合藥對(duì)組干預(yù)兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)“牛膝+澤蘭”組、“補(bǔ)骨脂+骨碎補(bǔ)”組及聯(lián)合組均能降低兔血清IL-1含量，且“牛膝+澤蘭”組效果最好，而“補(bǔ)骨脂+骨碎補(bǔ)”組與聯(lián)合組比較無差異，單獨(dú)的“熟地黃+鹿角”的補(bǔ)腎藥對(duì)組作用不佳。這預(yù)示著膝骨關(guān)節(jié)炎早期炎癥、局部血液循環(huán)障礙，可能是重要的致病因素，而在早期骨關(guān)節(jié)炎治療中，活血對(duì)藥具有明確作用，補(bǔ)腎藥物則可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療才能凸顯效果，或是通過調(diào)控IL-1 以外的一些因子起作用。

2 骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因子IL-6 及補(bǔ)腎活血法對(duì)其的調(diào)控作用

與IL-1β 類似，IL-6 也是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的重要參與者，作為同家族的促炎癥因子，它們一同可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退化、誘發(fā)疼痛，并可相互影響。越來越多的證據(jù)表明IL-6 跟早期創(chuàng)傷炎癥關(guān)系密切，并且是早期炎癥引起疼痛的關(guān)鍵所在［14-15］。與IL-1 不同的是，IL-6 是一種具有雙向作用的炎癥因子，它既可以刺激基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs)生成從而減輕軟骨降解，又可以與IL-1 一起發(fā)生協(xié)同效應(yīng)明顯加強(qiáng)MMPs 的合成，從而促進(jìn)軟骨分解代謝［16］，而IL-6 同時(shí)作為IL-1 一個(gè)作用靶點(diǎn)，其水平又常受到IL-1 誘導(dǎo)而升高［17］。有趣的是，Alfons S.K.de Hooge 等［18］研究發(fā)現(xiàn)IL-6 基因敲除雄性老鼠在老齡階段會(huì)比正常老鼠發(fā)展為更為嚴(yán)重的自發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，預(yù)示著IL-6 在雄性老鼠中可能是與年齡相關(guān)的自發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的一種保護(hù)因子。雖然IL-6 在骨關(guān)節(jié)中的生理病理作用機(jī)制還沒有完全明確，但是在許多已有的研究中顯示了IL-6 與骨關(guān)節(jié)炎密切的聯(lián)系，其血漿水平不僅與老齡膝關(guān)節(jié)放射學(xué)改變及軟骨喪失有關(guān)［19］，而且其高水平狀態(tài)將降低患有膝骨關(guān)節(jié)炎老年女性的肌肉耐力和平衡能力［20］，而體內(nèi)天生的IL-6 低水平狀態(tài)卻能大大降低患老齡性骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

因?yàn)镮L-6 的多重作用，調(diào)控IL-6 向有利骨關(guān)節(jié)炎的方向?qū)?huì)給治療帶來希望。這需要進(jìn)一步的努力，而有研究在觀察補(bǔ)腎活血法對(duì)伴發(fā)抑郁癥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠治療作用時(shí)，顯示出補(bǔ)腎活血法能夠明顯降低因抑郁及類風(fēng)濕引起的IL-6 高水平及與其相關(guān)的IL-1β 和TNF-α 水平［21］，這可能是補(bǔ)腎活血法良好抗炎止痛效果和緩解病情作用的基礎(chǔ)。段曉虹等［22］用補(bǔ)腎活血方治療腎虛血瘀證慢性腎炎患者時(shí)，腎炎患者的IL-6、尿蛋白等明顯下降。補(bǔ)腎活血法同樣對(duì)缺血缺氧引起的IL-6 升高有調(diào)控力，周清安等［23］比較了補(bǔ)腎活血之益元活血丹及益氣活血之益氣活血方對(duì)腦缺血老齡大鼠IL-6 和TGF 的影響，發(fā)現(xiàn)2 種方法都能減少腦組織與血清IL-6 含量，其中補(bǔ)腎活血法對(duì)血清IL-6 的降低作用更加明顯，益氣活血法則側(cè)重于對(duì)腦組織IL-6 的作用，這種效應(yīng)可能與中醫(yī)腎為先天之本，補(bǔ)腎之法是更加偏向于調(diào)控整個(gè)機(jī)體有關(guān)。此外，補(bǔ)腎活血方可以通過調(diào)節(jié)性激素缺乏和降低IL-6 對(duì)抗骨質(zhì)疏松［24］，同時(shí)以補(bǔ)腎活血作用為主的蠲痹膠囊被發(fā)現(xiàn)能夠明顯降低兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)液中IL -6、IL-1、TNF-α 水平，且隨增加的用藥劑量表現(xiàn)出更大的效應(yīng)［25］;而在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)中使用補(bǔ)腎活血功效的GCSB-5(防風(fēng)、大豆黃卷、金毛狗脊、杜仲、牛膝、刺五加六種中藥的干燥混合提取物)治療膝骨關(guān)節(jié)炎，其可與塞來昔布膠囊(商品名:西樂葆)的有效性和安全性相媲美［26］;這提示了補(bǔ)腎活血法潛在的多重抗炎止痛功效及內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)平衡的能力，而在研究其調(diào)節(jié)作為免疫生物分子的IL-6 功能平衡以治療骨關(guān)節(jié)炎上可以寄予一定的希望。

3 骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因子TNF-α 及補(bǔ)腎活血法對(duì)其的調(diào)控作用

TNF-α 是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫活性因子，TNF-α 具有多種生物學(xué)效應(yīng)，而其與IL、NO 等生物因子構(gòu)成的復(fù)雜的炎癥機(jī)制網(wǎng)絡(luò)可能是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生過程中的重要因素。創(chuàng)傷后導(dǎo)致發(fā)生的骨關(guān)節(jié)炎與創(chuàng)傷誘導(dǎo)產(chǎn)生的TNF-α 有關(guān)，在一項(xiàng)長(zhǎng)期的前瞻性縱貫研究中，前十字韌帶損傷患者的關(guān)節(jié)滑膜中TNF-α、IL-6、IL-8 等明顯升高，甚至IL-6 最高可以達(dá)到正常1800 倍水平，但其水平會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)慢慢下降，到達(dá)30 周后與正常基本沒有明顯差別，而滑膜中TNF-α 水平在傷后迅速升高并且直到5年后仍然保持在很高的水平［27］，因此由創(chuàng)傷刺激產(chǎn)生的長(zhǎng)期高水平TNF-α 可能是導(dǎo)致創(chuàng)傷關(guān)節(jié)發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎的主要原因。TNF-α 不僅直接參與炎癥，還可以通過其他環(huán)節(jié)起作用，與IL-6 相同的是血漿的TNF-α 水平同樣可以導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨丟失引起影像學(xué)改變［19］，并且還可通過刺激產(chǎn)生IL-1、IL-6 等發(fā)起瀑布式的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)［28］。已有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TNF-α 抗體的抗TNF-α 治療可以長(zhǎng)期有效的減輕骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀并延緩炎癥進(jìn)程［29］，這意味著抗TNF-α 治療在骨關(guān)節(jié)炎治療中的巨大潛力。

補(bǔ)腎活血法作為一種標(biāo)本并治，攻補(bǔ)兼施的療法，可能具有廣泛的調(diào)節(jié)能力。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血法對(duì)TNF-α、IL-1、IL-6 等同時(shí)有著較好的調(diào)控作用［10，13，21］，這些炎癥因子間可能存在復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，而專一的補(bǔ)腎活血法調(diào)控TNF-α 治療骨關(guān)節(jié)炎的研究還不成熟，更深入的作用機(jī)制有待研究。張沖等［30］以補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨作用為主的補(bǔ)腎固筋方在治療兔膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎固筋中藥能夠減輕滑膜炎癥、保護(hù)軟骨，且能夠明顯抑制關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1 的分泌。在衣蕾等［31］的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血不但能降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中TNF-α、IL-1 含量，且能降低血清免疫球蛋白IgG、IgM 水平，改善關(guān)節(jié)炎指數(shù)，這說明補(bǔ)腎活血療法具有一定的免疫平衡調(diào)節(jié)能力。此外，TNF-α 被發(fā)現(xiàn)與激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松發(fā)生有關(guān)，而補(bǔ)腎活血法通過影響細(xì)胞因子TNF-α 的表達(dá)來減少軟骨下骨的吸收和硬化，抑制骨贅形成，可能是其延緩絕經(jīng)期女性骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制之一。

4 骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)因子NO 及補(bǔ)腎活血法對(duì)其的調(diào)控作用

NO 是一種具有多重效應(yīng)的胞內(nèi)和胞外信使分子，在多種組織器官功能調(diào)節(jié)中擔(dān)負(fù)著重要的角色，而現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它還是一種免疫調(diào)節(jié)分子并作為細(xì)胞毒性效應(yīng)分子參與宿主防御機(jī)制。NO 由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOSs)合成，而炎癥反應(yīng)中的炎癥介質(zhì)IL-1 和TNF-α 可誘導(dǎo)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)導(dǎo)致NO 合成增多，繼而NO 與超氧化陰離子一起生成超氧亞硝酸根離子(ONOO－)導(dǎo)致滑膜、軟骨的一系列氧化損傷［32］。NO 可能是機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的重要因素，半月板部分切除術(shù)后引起關(guān)節(jié)局部的高負(fù)荷可以導(dǎo)致iNOS 及IL-1 基因表達(dá)增強(qiáng)致使NO 釋放積累，而其帶來的半月板及軟骨的分解代謝變化可伴隨著骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的始終［33］。Chih-Hung Chang 等［34］第一次發(fā)現(xiàn)在部分關(guān)節(jié)矯形術(shù)后軟骨細(xì)胞甚至可以像巨噬細(xì)胞一樣吞噬植入的高分子聚乙烯磨損碎片，而吞噬了高分子聚乙烯顆粒的軟骨細(xì)胞活力下降并釋放大量的NO 和PGE2進(jìn)一步造成軟骨細(xì)胞死亡和基質(zhì)降解，這可能是關(guān)節(jié)成形術(shù)治療后導(dǎo)致遠(yuǎn)期骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的重要原因。

NO 這種特殊氣體分子同時(shí)參與信號(hào)通路的調(diào)控及自由基導(dǎo)致的組織細(xì)胞氧化損傷，在缺血缺氧或者缺血再灌注引起的組織損傷中NO 水平是升高的。關(guān)節(jié)內(nèi)低氧分壓、pH 值，微循環(huán)障礙，細(xì)胞因子，創(chuàng)傷等多種病理因素刺激，均可誘導(dǎo)軟骨及滑膜iNOS 的生成，產(chǎn)生大量的NO。補(bǔ)腎活血法能夠明顯改善患者的血流變學(xué)指標(biāo)，降低NO、iNOS、IL-1β、TNF-α 水平，改善過氧化物歧化酶(super oxide dismutase，SOD)，抑制炎癥抵抗過氧化損傷可能是其有效治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制之一［35］。LIU Wei等［36］的研究顯示補(bǔ)腎活血方治療膝骨關(guān)節(jié)炎兔模型7 周后可以明顯降低血清與滑液中NO 和升高其SOD 水平，展現(xiàn)出補(bǔ)腎活血法的抗氧化損傷及保護(hù)關(guān)節(jié)滑膜、軟骨的作用。NO 在骨關(guān)節(jié)炎中的地位及補(bǔ)腎活血法調(diào)控NO 治療骨關(guān)節(jié)炎的有力證據(jù)直接體現(xiàn)。在楊平林等［37］及牛維等［38］的研究中，Hulth 造模后的家兔關(guān)節(jié)軟骨、滑膜及血清中NO 是高的，而補(bǔ)腎活血方可以明顯降低血清及關(guān)節(jié)滑膜、軟骨中NO 水平。綜上所述，補(bǔ)腎活血法可能是通過改善關(guān)節(jié)局部微循環(huán)及其本身抗炎抗氧化作用以達(dá)到抑制NO 生成，改善關(guān)節(jié)病變的效用。

5 討論

骨關(guān)節(jié)炎是中老年人群的常見病、多發(fā)病，而青少年人群發(fā)生率極低。骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，《張氏醫(yī)通》曰“膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之”，《內(nèi)經(jīng)·素問》曰“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏故不通……久痹不去視其血絡(luò)”，傅山曰“久病不用活血化瘀，何除年深堅(jiān)固之深疾，破日久閉結(jié)之瘀滯”，故本病是在肝腎不足的基礎(chǔ)上，風(fēng)寒濕侵襲痹阻導(dǎo)致“久病入絡(luò)致瘀”，“肝腎虧虛為本，血脈不利為標(biāo)”為本病的基本病機(jī)，辨證治療可予以補(bǔ)腎活血法。闞衛(wèi)兵等［39-40］臨床用補(bǔ)腎活血方治療膝骨關(guān)節(jié)炎，其總有效率達(dá)到91%，明顯高于美洛昔康的74%，而在其后續(xù)研究中，補(bǔ)腎活血方對(duì)導(dǎo)致軟骨基質(zhì)降解MMPs 中MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12 有明顯的下調(diào)作用并可促進(jìn)軟骨修復(fù)，初步揭示了補(bǔ)腎活血法有效治療骨關(guān)節(jié)炎的分子基礎(chǔ)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“炎癥”在骨關(guān)節(jié)炎中的重要地位越來越多的被認(rèn)識(shí)到，IL-1、IL-6、TNF-α、NO 等多種炎癥細(xì)胞因子既參與正常生理活動(dòng)同時(shí)也是重要的致病因子，其功能的平衡就像中醫(yī)的“陰和陽”，特別對(duì)于IL-6、NO 等具有多重作用的介質(zhì)來說，其含量、拮抗物質(zhì)、功能的陰陽平衡對(duì)維持機(jī)體健康至關(guān)重要。“陰平陽謐，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”，機(jī)體陰陽平衡是機(jī)體保持健康的基本，腎陰、腎陽是全身陰、陽之本，其虧損失衡必然引起全身陰陽的失調(diào)，從中醫(yī)角度通過補(bǔ)益腎陰、腎陽使陰陽和謐是祛除病患保證機(jī)體機(jī)能正常的重要方法。本文綜合分析發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血法在治療骨關(guān)節(jié)炎過程中，能夠調(diào)控IL-1、IL-6、TNF-α、NO 等多種細(xì)胞因子，而補(bǔ)腎法治療骨關(guān)節(jié)炎可能正是通過調(diào)節(jié)IL-1、IL-6、NO 等因子“陰陽”平衡而起效的，補(bǔ)腎法的這種調(diào)節(jié)作用也是需要經(jīng)歷很長(zhǎng)一段時(shí)間才能達(dá)到較好的效果，這可能與中醫(yī)的“虛證難補(bǔ)，實(shí)證易除”相關(guān)，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)攻破調(diào)節(jié)人體復(fù)雜免疫機(jī)制平衡的難點(diǎn)所在。中醫(yī)的血瘀證跟IL-1、IL-6、TNF-α 等多種炎癥因子介導(dǎo)的損傷是相關(guān)的［41-42］，早已證實(shí)局部組織的缺血缺氧或者缺血再灌注會(huì)導(dǎo)致一系列炎癥因子的爆發(fā)，其可以通過自由基過氧化作用、細(xì)胞酶的釋放、信號(hào)通路致細(xì)胞代謝改變等多途徑損傷組織細(xì)胞，而因炎癥導(dǎo)致的滑膜增生、血管炎等進(jìn)一步造成關(guān)節(jié)局部血運(yùn)障礙，使血瘀加重?；钛铕龇ㄍㄟ^改善局部微循環(huán)、降低局部炎癥因子濃度、促進(jìn)滑膜、軟骨細(xì)胞新陳代謝、抗氧化等可能是活血法去除骨關(guān)節(jié)炎局部病理產(chǎn)物以達(dá)到“祛瘀生新”促進(jìn)關(guān)節(jié)修復(fù)治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制。

中醫(yī)藥復(fù)方藥物復(fù)雜，且煎制過程中可能發(fā)生成分間的生化反應(yīng)，很難完全闡明其有效成分，但這可能是其多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)治療某種疾病的優(yōu)勢(shì)所在。補(bǔ)腎活血法作為祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療骨關(guān)節(jié)炎的經(jīng)典治法之一，臨床療效確切，其可以通過減低骨關(guān)節(jié)炎中IL、TNF、NO 等因子水平，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥和軟骨退變都具有一定的作用，這可能是補(bǔ)腎活血法治療骨關(guān)節(jié)炎顯效的基礎(chǔ)。但是補(bǔ)腎活血法治療骨關(guān)節(jié)炎的主要療效機(jī)制及作用靶點(diǎn)還需要深入的研究，以期更能有效的指導(dǎo)補(bǔ)腎活血法治療骨關(guān)節(jié)炎。

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