達比加群與華法林在中國心房顫動患者中預(yù)防腦卒中的成本效果分析

萬 雅 陳潔玲 陸志剛 陳 峰△

心房顫動(房顫)是臨床最常見的心律失常之一。據(jù)統(tǒng)計，中國的房顫患病率為0.77%，且隨著年齡的增大而顯著增高[1]。血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死致殘的主要原因。房顫是腦卒中發(fā)生的重要危險因素，房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險是非房顫患者的5倍，且房顫相關(guān)的腦卒中比普通卒中具有更高的致死率和致殘率[2,3]。我國非瓣膜性房顫致腦卒中的平均患病率為24.15%，80 歲以上高達32.8%[4]。

華法林(Warfarin)一直是房顫抗凝治療的標準藥物。但華法林存在諸多缺點，如治療窗窄、劑量反應(yīng)關(guān)系無法預(yù)測、需要頻繁檢測患者凝血功能、與多種食物及藥物存在相互作用等，使其在實際臨床應(yīng)用中受到很大的限制。研究顯示，中國心房顫動患者接受抗凝治療的比率僅約2.7%[1]。2013年在中國上市的達比加群(Dabigatran)，經(jīng)III期臨床試驗(RE-LY試驗[5])證實其預(yù)防腦卒中或體循環(huán)栓塞的效果與華法林相當，但明顯降低了抗凝治療的出血風(fēng)險，且不需臨床實驗室監(jiān)測。國外許多藥物經(jīng)濟學(xué)研究表明，與華法林相比，達比加群具有成本效益[6-7]。本研究旨在從中國的支付者角度，對達比加群和華法林預(yù)防房顫相關(guān)的腦卒中進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為中國房顫患者抗凝治療的選擇提供依據(jù)。

資料和方法

1.模型結(jié)構(gòu)

本研究構(gòu)建了一個個體水平模擬模型，預(yù)測每個病人在不同治療方案下隨時間所經(jīng)歷的臨床事件及其結(jié)果(臨床效果、期望壽命、質(zhì)量調(diào)整生命年及成本)，最終對比較的藥物進行成本-效果分析。

根據(jù)疾病自然史，模型中模擬的臨床事件有缺血性卒中(IS)、出血性卒中(HS)、腦內(nèi)出血(ICH)、腦外出血(ECH)、系統(tǒng)性栓塞(SE)、短暫缺血性發(fā)作(TIA)、急性心肌梗死(AMI)、微小出血和死亡。各臨床事件的定義依照RE-LY試驗中的臨床定義。模型采用3個月作為循環(huán)周期。這些臨床事件可導(dǎo)致殘疾、死亡、生命質(zhì)量的降低、未來事件發(fā)生風(fēng)險的改變，以及治療狀態(tài)的改變(即轉(zhuǎn)換治療、暫時或永久性停止治療)。殘疾水平分三個等級：自主(independent)、中度殘疾(moderate disability)和完全需要幫助(totally dependent)。模型的主要假設(shè)見表 1，模型的流程圖見圖1。

表1 模型主要假設(shè)

圖1 模型流程圖

2.目標人群

本次分析的目標人群是與RE-LY試驗相匹配的中國非瓣膜性房顫(NVAF)患者。病人的基線信息來自于中國心房顫動登記研究(CRAF)，一個多中心、橫斷面研究，包含中國大陸3551名NVAF患者[10]。該人群的平均年齡為69.32±11.63，其中56.74%為男性。中位CHADS2得分(房顫患者腦卒中的風(fēng)險分層，該評分方案包括：心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各1分，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史2分)為2.0，得分分別為0、1、≥ 2的比例分別為18.6%、27.5%和 54.0%。根據(jù)CRAF中的基線信息，我們模擬產(chǎn)生了50000個高危NVAF患者(CHADS2得分≥2)，分別給每個患者分配年齡、性別、CHADS2得分和腦卒中史。

3.模型輸入

各治療的有效性和安全性數(shù)據(jù)來源于RE-LY試驗和已發(fā)表文獻，而與中國相關(guān)的數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表文獻和專家意見。

(1) 臨床數(shù)據(jù)

各方案臨床事件的發(fā)生率來源于RE-LY試驗和相關(guān)文獻[5,9]。其中，首次和再次發(fā)生IS的概率依賴于CHADS2得分。各治療方案發(fā)生致殘事件IS、HS或ICH后，殘疾水平和死亡的比例分布來源于Sorensen等的研究[11]。非致殘事件SE、AMI和ECH的死亡率則取自于RE-LY試驗，且假定各值不受治療的影響[9]。全死因死亡率來自于中國疾病預(yù)防控制中心[12]，為避免重復(fù)計算，用全死因死亡率減去因腦血管疾病死亡的比例得出其它原因死亡率。

(2) 成本

模型只考慮直接成本，包括藥物成本(華法林治療包含INR監(jiān)測成本)、急性事件住院成本、殘疾所致的長期成本。每個周期的藥物成本來自2013年艾美仕中國醫(yī)院藥品統(tǒng)計報告(IMS CHAP)。急性事件的平均住院費用則來自中國的相關(guān)研究[13-17]，而INR監(jiān)測頻率和一次檢查費用則參考專家意見和江蘇省某三甲醫(yī)院的收費標準。

(3) 健康效用值

本文健康效果指標采用生命年(life years,LYs)和質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjusted life year,QALY)。健康相關(guān)的生命質(zhì)量數(shù)據(jù)來源于美國醫(yī)療費用調(diào)查中的歐洲健康質(zhì)量量表(EQ-5D)測量值[18,19]。本研究以房顫患者的效用值作為基線水平，模擬過程中減去由臨床事件導(dǎo)致的暫時性負效用值。

(4) 研究分析

本研究分別對華法林和達比加群一線治療高危房顫患者進行成本效果分析和成本效用分析。阿司匹林作為二線治療方案。本研究從中國支付者的角度進行分析。研究時限為患者整個生命周期。本研究選擇年貼現(xiàn)率3%對成本和效果進行貼現(xiàn)，并對其進行敏感性分析，根據(jù)中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南(2011版)，敏感性分析的范圍為0～8%[20]。成本效果閾值，意愿支付(willingness-to-pay,WTP) 為￥115261/QALY(約為2013年中國人均GDP的3倍)。

為了識別模型的關(guān)鍵變量，本研究進行了一維敏感性分析。每次敏感性分析只改變模型中一個變量的取值，分析該變量改變對結(jié)果的影響程度。分析變量包括結(jié)構(gòu)參數(shù)(如研究時限、貼現(xiàn)率)，臨床參數(shù)(如臨床事件發(fā)生率、治療停止率等)，患者基線特征(如起始年齡、CHADS2得分)等。

結(jié) 果

1.基礎(chǔ)分析結(jié)果

高危房顫患者終身服用抗凝劑，相比華法林治療，達比加群治療降低了多數(shù)臨床事件的發(fā)生，如IS事件降低0.63/100人年，HS事件降低0.18/100人年，ICH事件降低0.32/100人年，SE事件降低0.10/100人年，TIA事件降低0.56/100人年，但ECH事件卻升高0.75/100人年，AMI事件升高0.24/100人年(表2)。

患者接受華法林治療與達比加群治療所需的總成本分別為￥35732和￥109305，其中藥物成本分別占11.4%和76.9%，急性事件治療成本分別占29.4%和8.4%，殘疾所致的長期成本分別占59.3%和14.7%。健康結(jié)果顯示，華法林治療患者可獲得的生命年(LYs)為8.78，質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)為6.98；達比加群治療患者可獲得的生命年(LYs)為9.02，質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)為7.18。增量成本分析結(jié)果顯示，達比加群與華法林比較的增量成本效果比(ICER)為￥375291/QALY。成本效果分析結(jié)果見表3。

表2 華法林和達比加群一線治療方案導(dǎo)致的臨床事件數(shù)

2.敏感性分析結(jié)果

一維敏感性分析結(jié)果顯示，達比加群成本、INR控制、研究時限、循環(huán)周期對達比加群成本效果分析結(jié)果的影響較大。表4列出來對結(jié)果有影響的變量，但ICER始終大于WTP。其中達比加群成本的變化對結(jié)果的影響見圖2。由圖可見，ICER隨著達比加群成本的降低而降低。當達比加群成本降低約60%(達比加群150 mg ￥17.44/天，達比加群110 mg ￥13.76/天)時， ICER小于WTP，達比加群比華法林具有成本效果。

表3 成本效果分析結(jié)果

表4 一維敏感性分析結(jié)果

討 論

國外關(guān)于新型口服抗凝劑的藥物經(jīng)濟學(xué)評價的研究較多[8,21-22]，本文是國內(nèi)第一篇報道對新型口服抗凝劑達比加群在中國房顫患者中進行的藥物經(jīng)濟學(xué)評價。

基線成本效果分析結(jié)果顯示，達比加群預(yù)防腦卒中和系統(tǒng)性栓塞的作用優(yōu)于華法林，同時嚴重出血事件(出血性卒中和腦內(nèi)出血)的發(fā)生率低于華法林。盡管達比加群治療的健康效果優(yōu)于華法林治療，但華法林治療方案的成本遠低于達比加群的成本。達比加群治療的成本主要源自藥物費用(76.9%)，而華法林治療的成本主要源自臨床事件短期和長期的治療費用(88.6%)。達比加群一線治療與華法林一線治療比較的ICER大于WTP，相比于達比加群，華法林治療更具成本效果。國外的研究均顯示，達比加群一線治療方案相比于華法林一線治療方案更具成本效果。造成結(jié)論差別的原因主要是達比加群在中國的藥價偏高(￥43.6/天)，而華法林則相對偏低(￥0.46/天)。

相比于Markov模型，本研究采用個體水平模擬模型進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，能夠非常自然地描述治療過程，模擬過程更加簡潔明了，模型也更加靈活，更貼近實際。從個體水平模擬每個患者服藥后所經(jīng)歷的臨床事件，并且允許一個治療路徑中有多個藥物治療(最高可以有5個)。同時，對服用華法林的患者，本模型對其INR控制情況進行了詳細的模擬，以反映中國房顫患者服用華法林的真實情況。

本研究局限性存在于以下幾個方面：首先，本研究實用的臨床數(shù)據(jù)主要來自于RE-LY試驗及相關(guān)Meta分析，雖然RE-LY試驗中有中國患者的參與，但與中國真實患者的情況仍有些差異，這可能會對結(jié)果有所影響。其次，RE-LY試驗僅進行了2年，其臨床數(shù)據(jù)并不能真實反映臨床實踐中患者的長期生存指標。再次，由于國內(nèi)缺乏房顫健康效用值的信息，所以直接采用了國外的研究結(jié)果。最后，本研究使用了固定的循環(huán)周期，并假定在一個循環(huán)周期中有且僅有一個主要臨床事件發(fā)生，沒有考慮到臨床事件間的相互影響，如前一次臨床事件會導(dǎo)致另一個臨床事件發(fā)生的可能性增加或降低，或者下一次臨床事件提前發(fā)生。因此在后續(xù)的研究中可以考慮臨床事件的發(fā)生與時間的關(guān)系。

結(jié) 論

達比加群一線治療患者的生命年(LYs)和質(zhì)量調(diào)整生命(QALYs)兩個健康結(jié)果指標優(yōu)于華法林線一線治療，但成本高于華法林治療。在WTP為￥115261/QALY時，華法林更具有成本效果。在中國背景下，新型口服抗凝劑達比加群的經(jīng)濟學(xué)評價有待進一步研究。

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