血管內(nèi)皮細胞功能損傷及保護措施中西醫(yī)研究概況

呂鵬飛 梁玉龍

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普外科，河北 石家莊 050051)

血管內(nèi)皮細胞功能損傷及保護措施中西醫(yī)研究概況

呂鵬飛 梁玉龍

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普外科，河北 石家莊 050051)

內(nèi)皮，血管；創(chuàng)傷和損傷；中西醫(yī)結(jié)合；綜述

血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)功能的損傷及保護目前仍是熱門研究課題，血管內(nèi)皮細胞不僅是循環(huán)血液與血管內(nèi)皮細胞之間的機械屏障，使它避免受到體內(nèi)外各種物理、化學(xué)因素的損傷，而且還是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，受損后的VEC功能尤其是內(nèi)分泌功能必然失調(diào)，使其分泌的多種活性物質(zhì)或是與這些活性物質(zhì)有關(guān)的其他物質(zhì)之間的平衡被打破，從而導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的功能障礙。血管內(nèi)皮細胞的損傷與多種心血管疾病(動脈粥樣硬化、血栓形成)有密切的關(guān)系。茲將VEC功能的損傷及保護措施的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 引起VEC損傷的機制

1.1 氧化應(yīng)激引起VEC損傷 病理條件下，細胞缺氧、缺血再灌注等導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生，自由基清除能力降低，機體氧化-抗氧化能力的平衡被打破，血液中活性氧含量增加，形成氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞受損，表現(xiàn)為靶器官內(nèi)皮細胞腫脹、空泡化、部分胞質(zhì)溶解，核染色質(zhì)濃縮，線粒體部分或大部分嵴和膜融合消失，且VEC分泌合成的血管活性物質(zhì)也發(fā)生改變。體外實驗證明，VEC在有過氧化氫(H2O2)存在的條件下培養(yǎng)，H2O2與VEC作用8 h就可以引起部分細胞死亡，顯著降低細胞的存活率[1]。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，血漿同型半胱氨酸濃度升高是引起心血管疾病的重要且獨立的危險因素，其損傷被認為與氧化應(yīng)激有關(guān)，同型半胱氨酸含有巰基(-SH)，在自動氧化過程中產(chǎn)生活性氧，H2O2可直接損傷VEC；O2-和·OH啟動內(nèi)皮及脂質(zhì)過氧化，加強低密度脂蛋白氧化，導(dǎo)致VEC損傷和功能障礙。

高膽固醇血癥、內(nèi)皮損傷、炎性細胞聚集與血栓形成是高膽固醇血癥的三大病理特征，其機制主要是大動脈及微血管對損傷產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)，高膽固醇血癥激活CD4+T細胞，分泌大量干擾素C，作用于血管壁損傷內(nèi)皮細胞，通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶途徑產(chǎn)生大量超氧化產(chǎn)物[2]。

持續(xù)高血糖[3]狀態(tài)將導(dǎo)致糖尿病微血管綜合征的發(fā)生，在細胞水平，內(nèi)皮功能損傷是導(dǎo)致糖尿病微血管綜合征的關(guān)鍵，與內(nèi)皮屏障功能異常及糖尿病心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。在分子水平，高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及一氧化氮活性下降可能是導(dǎo)致微血管綜合征的根源。

1.2 細胞因子和黏附分子與VEC損傷 中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附是多種血管性疾病病理變化的重要階段，如炎癥相關(guān)疾病、血管損傷性疾病以及缺血再灌注損傷等病理條件下，皆可發(fā)生二者的黏附。中性粒細胞與內(nèi)皮細胞的黏附是由細胞表面的黏附分子介導(dǎo)的。黏附分子在血管內(nèi)皮及血管病變過程中具有重要作用，其中細胞間黏附分子-1(ICAM-1)在白細胞對內(nèi)皮的緊密黏附中起關(guān)鍵作用。黏附分子表達增加，加強細胞間的黏附，是血管性疾病發(fā)展中的重要階段。中性粒細胞及內(nèi)皮細胞在病理條件下，還釋放一些細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)等，引起缺血后的炎癥反應(yīng)。同時這些炎癥細胞因子又可以增加內(nèi)皮細胞、中性粒細胞表面黏附分子的表達，促進二者的黏附，加重內(nèi)皮細胞損傷。

1.3 血流動力和血管應(yīng)力與VEC損傷 血流動力和血管應(yīng)力不僅在維持血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用，也是心血管疾病的病理啟動因子。這些力影響內(nèi)皮細胞的形態(tài)、排列、遷移、增殖和凋亡，引起內(nèi)皮細胞骨架結(jié)構(gòu)和細胞間連接發(fā)生變化，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、生長因子、黏附分子等的合成、分泌及表達。高血壓時，血管壓力可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞合成和分泌內(nèi)皮素、前列環(huán)素等，隨血壓增高內(nèi)皮素/一氧化氮(ET/NO)失衡加劇，擴血管物質(zhì)相對減少，縮血管物質(zhì)增加，致外周阻力增加，血壓進一步增高。血壓增高又增加了對血管壁的切應(yīng)力，促進ET的合成和釋放，加重了內(nèi)皮細胞的損傷，形成惡性循環(huán)，加重了高血壓的發(fā)展。

1.4 中醫(yī)理論與VEC損傷 中醫(yī)學(xué)[4]認為血瘀為血管內(nèi)皮損傷的共同病理基礎(chǔ)。內(nèi)皮細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷及功能改變是血瘀證形成的重要原因，臨床及實驗研究均證實活血化瘀治法可改善內(nèi)皮細胞損傷。

2 血管內(nèi)皮細胞損傷的保護研究

2.1 降低氧化應(yīng)激引起的血管內(nèi)皮損傷 研究發(fā)現(xiàn)部分中藥及復(fù)方制劑可通過減輕血管內(nèi)皮細胞的脂質(zhì)過氧化，抑制氧自由基的生成等作用來提高細胞的抗氧化能力。丁紅香等[5]發(fā)現(xiàn)葛根素通過抗氧自由基等作用改善大鼠失血性休克過程中失血和缺血/再灌注損傷所致的高凝狀態(tài)，從而保護血管內(nèi)皮細胞功能。張建初等[6]觀察到在體外模擬缺氧-復(fù)氧過程中給予紅花含藥血清干預(yù)后，ICAM-1及P-選擇素表達水平顯著下降，提示紅花注射液可抑制缺氧-復(fù)氧條件下ICAM-1及P-選擇素的過表達。李永勝等[7]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過抑制血管緊張素-Ⅱ(AngⅡ)激活細胞膜上的還原型輔酶Ⅰ(NADH)/還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，清除O2-，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性來發(fā)揮作用，并通過其Ca2+阻滯的特點，削弱AngⅡ誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流、防止細胞內(nèi)鈣離子超載，部分阻斷AngⅡ引起的原癌基因c-fos、蛋白激酶C(PKC)的激活等對內(nèi)皮細胞損傷信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻止內(nèi)皮細胞的凋亡，上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的基因表達，起到對血管內(nèi)皮細胞及其功能的保護作用。朱海燕等[8]在體外缺氧-復(fù)氧模擬缺血再灌注損傷模型中觀察到黃芪多糖可通過降低人心臟微血管內(nèi)皮細胞的ICAM-1和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達，從而發(fā)揮抗缺血再灌注損傷的作用。缺氧-復(fù)氧可促使血管缺氧-復(fù)氧損傷內(nèi)皮細胞(ECV)產(chǎn)生大量氧自由基，通過對生物膜中多價不飽和脂肪酸的氧化作用而引起細胞損傷。補陽還五湯[9]是由黃芪、當歸、紅花、桃仁、赤芍藥、地龍、川芎等組成，它能降低缺氧-復(fù)氧環(huán)境中的乳酸脫氫酶(LDH)從細胞中的泄漏，還可抑制缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的ECV釋放內(nèi)皮素-1(ET-1)，通過抗氧化途徑使ECV免受氧自由基的傷害。李文桐等[10]觀察通絡(luò)方劑對1型糖尿病大鼠血清抗氧化指標和大血管內(nèi)皮細胞損害的影響，發(fā)現(xiàn)通絡(luò)方劑可以增加還原性物質(zhì)谷胱甘肽的含量，增強抗氧化酶超氧化物歧化酶的活性，提高總抗氧化能力。

2.2 減輕炎性介質(zhì)的釋放，保護內(nèi)皮細胞 深靜脈血栓形成與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，炎性細胞因子可以從多個靶點引發(fā)和參與深靜脈血栓形成發(fā)病，并在其病程進展中起重要作用。血管內(nèi)皮細胞受損后ET-1、ICAM-1表達增加，黏附單核細胞的能力增強，并介導(dǎo)淋巴細胞聚集在損害部位，促進深靜脈血栓的炎癥過程。TNF可直接損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血小板活化因子，IL-6可以誘導(dǎo)ICAM-1的極化表達，提高血小板對凝血酶的應(yīng)答，促進血栓形成。研究顯示[11]，疏血通注射液可顯著降低IL-6、TNF-α、ET-1、ICAM-1的水平，表明疏血通注射液可以減輕炎癥反應(yīng)以及保護血管內(nèi)皮功能，從而起到治療深靜脈血栓的作用。創(chuàng)傷和(或)手術(shù)后的炎癥反應(yīng)是其形成深靜脈血栓的主要原因之一[12]，瘀熱互結(jié)是本病的基本病機，故涼血化瘀、清熱解毒是預(yù)防該病的基本原則。中藥消腫止痛湯[13]可顯著的降低骨科術(shù)后炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6水平，有效預(yù)防骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成的發(fā)生。輔助性T細胞Th1主要分泌TNF-α、γ-干擾素(IFN-γ)和IL-2，作為致炎性介質(zhì)，可以增強細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞的活性，從而促進細胞免疫應(yīng)答。Th2主要分泌IL-4和IL-10，作為抗炎介質(zhì)，通過使B淋巴細胞產(chǎn)生抗體發(fā)揮體液免疫作用，消栓通脈顆粒可以抑制TNF-α、IFN-γ轉(zhuǎn)錄，促進IL-4、IL-10表達，升高Th2亞群比例，優(yōu)勢誘導(dǎo)T細胞向Th2亞群偏移，減輕炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細胞，促進血栓再通，改善肢體腫脹[14]。

2.3 調(diào)節(jié)內(nèi)皮活性物質(zhì)的釋放，對抗細胞凋亡 血管內(nèi)皮細胞合成或分泌一系列活性物質(zhì)，參與血管張力、血流動力、血管平滑肌增殖的調(diào)控。內(nèi)皮功能障礙時，常表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細胞活性物質(zhì)產(chǎn)生異常，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷。李虹等[15]研究顯示，丹紅注射液(丹參和紅花提取物，其主要成分是丹參素和紅花黃素)治療不穩(wěn)定性心絞痛患者能緩解心絞痛，改善心電圖ST-T波的變化，改善心肌缺血，同時明顯增加血NO含量，減少ET及C反應(yīng)蛋白(CRP)，改善冠心病患者的內(nèi)皮功能。血栓素A2(TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)是前列腺素(PGs)中生物活性最強的一對。目前研究發(fā)現(xiàn)，許多心血管疾病的發(fā)生與TXA2/PGI2失衡有關(guān)。蔣德菊[16]研究顯示，川芎嗪顯著促進PGI2的合成和分泌，且能促進NO的分泌，同時減少ET的合成和分泌，說明川芎嗪對內(nèi)皮源性血管活性物質(zhì)有整體調(diào)節(jié)作用。具有活血化瘀作用的冠心Ⅱ號方[17](丹參、川芎、紅花、赤芍藥和降香)通過調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡而發(fā)揮抗凝、保護內(nèi)皮作用。

部分中藥可通過抑制內(nèi)皮細胞的凋亡，提高血管內(nèi)皮細胞的存活率。接傳紅等[18]檢測川芎對高糖誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞Bcl-2和Caspase-3基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)含川芎血清組可以顯著提高Bcl-2和Caspase-3基因的表達，與正常血清組、無血清組相比存在顯著性差異。說明川芎可能是通過調(diào)節(jié)Bcl-2 和Caspase-3基因的表達，影響Caspase 凋亡信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡，達到治療作用，這可能是川芎抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡的分子機制之一。高愛社等[19]應(yīng)用大鼠模型，通過研究氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞凋亡及其介導(dǎo)機制，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過抑制Caspase-3 酶活性從而抑制低密度脂蛋白(LDL) 誘導(dǎo)的細胞凋亡。

隨著對血管內(nèi)皮細胞功能保護機制研究的越來越明確，中西醫(yī)結(jié)合治療血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的疾病會收到更好的效果。

[1] 任德成，杜冠華.活性氧對蛋白激酶和基因表達調(diào)節(jié)作用的研究進展[J].中國藥理學(xué)通報，2003，19(5)：489-492.

[2] Wolfort RM，Stokes KY，Granger DN.CD4+T lymphocytes mediate hypercholesterolemia-induced endothelial dysfunction via a NAD(P)H oxidase-dependent mechanism[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，294(6)：H2619-H2626.

[3] Sorrentino SA，Bahlmann FH，Besler C，et al.Oxidant stress impairs in vivo reendothelialization capacity of endothelial progenitor cells from patients with type 2 diabetes mellitus：restoration by the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone[J].Circulation，2007，116(2)：163-173.

[4] 胡小勤.血瘀證與血管內(nèi)皮細胞損傷研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27(1)：153-155.

[5] 丁紅香，倪孔海，邵美娟，等.葛根素對失血性休克大鼠內(nèi)皮細胞和抗凝血功能的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2007，14(1)：32-34.

[6] 張建初，張曉菊，楊衛(wèi)兵，等.紅花含藥血清對缺氧復(fù)氧條件下大鼠肺動脈內(nèi)皮細胞P-選擇素及ICAM-1表達的影響[J].中國病理生理雜志，2007，23(9)：1845-1846，1849.

[7] 李永勝，王進，王照華，等.丹參酮ⅡA 對主動脈內(nèi)皮細胞功能損傷的保護機制[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2007，27(8)：720-723.

[8] 朱海燕，陳立新，朱陵群.黃芪多糖對缺氧再復(fù)氧后人心臟微血管內(nèi)皮細胞ICAM-1 VCAM-1表達的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(2)：293-295.

[9] 成細華，喻嶸，鄧奕輝，等.補陽還五湯對缺氧-復(fù)氧損傷內(nèi)皮細胞的保護作用[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2005，12(7)：37-39.

[10] 李文桐，鄒俊杰，劉巖，等.通絡(luò)方劑抗氧化作用及對大血管內(nèi)皮細胞的保護[J].中國臨床康復(fù)，2006，10(35)：54-56.

[11] 張利強，田素清，靳英，等.疏血通注射液對深靜脈血栓患者血清炎性細胞因子水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(12)：1447-1448.

[12] 寧志杰.對防范人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)兩大高危并發(fā)癥的認識[J].中國矯形外科雜志，2009，17(2)：120-123.

[13] 區(qū)鈺強，方堅，李萬逸，等.消腫止痛湯調(diào)控骨科大手術(shù)后炎癥反應(yīng)及預(yù)防深靜脈血栓形成臨床觀察[J].新中醫(yī)，2012，44(6)：79-81.

[14] 王彬，劉明，郝清智，等.中藥調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡在下肢深靜脈血栓形成治療中的作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2013，19(4)：355-358.

[15] 李虹，楊紅英.丹紅注射液對老年不穩(wěn)定性心絞痛患者的療效及內(nèi)皮功能的影響[J].山東醫(yī)藥，2008，48(32)：92-93.

[16] 蔣德菊.川芎嗪對缺氧內(nèi)皮細胞分泌PGI2ET NO 的影響[J].中國婦幼保健，2007，22(14)：1993-1994.

[17] 張梅，溫進坤，陳興，等.冠心Ⅱ號對動脈粥樣硬化大鼠血脂、TNF-α、NO及TXA2/PGI2影響的實驗研究[J].中國中醫(yī)藥科技，2008，15(1)：20-21.

[18] 接傳紅，高健生，柴立民.川芎對血管內(nèi)皮細胞Bcl-2、Caspase-3基因表達的影響[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2007，17(2)：90-92.

[19] 高愛社，沈曉君.黃芩苷對氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞凋亡的防護作用[J].世界中醫(yī)藥，2009，(5)：289-290.

(本文編輯：李珊珊)

呂鵬飛(1960—)，男，副主任醫(yī)師，學(xué)士。從事血管外科疾病診治研究。

R322.12；R543.02；R641；R-5

A

1002-2619(2014)01-0139-03

2013-02-18)