塑料膽道支架梗阻的因素和預防措施

遲海本

（天津市第四醫(yī)院普外科，天津 300200）

塑料膽道支架梗阻的因素和預防措施

遲海本

（天津市第四醫(yī)院普外科，天津 300200）

內(nèi)鏡膽道支架置入術是當今最常見的惡性肝膽腫瘤或良性狹窄伴有梗阻性黃疸的姑息性治療。然而，膽道支架梗阻后黃疸的再發(fā)，或伴有急性膽管炎，是術后的主要并發(fā)癥。支架發(fā)生梗阻后只能重新更換支架。現(xiàn)將膽管支架梗阻的因素和機制以及預防措施進行綜述。

膽道支架；膽管炎；內(nèi)鏡；支架梗阻

目前，內(nèi)鏡下膽道支架植入術是惡性肝膽道梗阻的首選微創(chuàng)治療方法。然而，支架梗阻，隨之而發(fā)生的黃疸再發(fā)，并且常常伴有急性膽管炎是膽道支架術后的主要并發(fā)癥，發(fā)生率為10%～30%。更換支架往往需要承擔額外的醫(yī)療費用并且加重患者的痛苦。膽道支架梗阻的原因，除了微生物聚集和十二指腸反流之外，還包括支架的設計、支架材料的性質(zhì)、支架表面的不平整形成微生物被膜和膽汁淤積。

1 膽道支架類型

目前使用的膽道支架分為兩大類，塑料（聚四氟乙烯，聚乙烯或聚氨基甲酸酯）和金屬(不銹鋼或鎳鈦合金)支架。塑料支架有不同的長度(5～18 cm)、直徑(7～12 Fr)，帶或不帶側(cè)孔。一項旨在分析梗阻支架材料的化學成分的研究[1]，在梗阻的支架中94%為乙烯-乙酸乙烯酯聚合物，因此，這種聚合物盡管具有較高的彈性，比聚乙烯支架更常用，但因為其容易梗阻，所以這種材料不適合做膽道支架。

塑料支架容易梗阻是其很大的缺點，致使患者黃疸復發(fā)，如果有膽管炎的跡象，支架應該及時更換[2]。術后3個月，聚乙烯支架逐漸出現(xiàn)梗阻的現(xiàn)象[3]。10 Fr的塑料支架通暢時間為4～5個月[4]。雖然支架的直徑越大流過的膽汁越多，但是，目前十二指腸鏡能夠放置的支架直徑不能超過12 Fr[5]。

金屬支架優(yōu)點是直徑較大，自膨式，并且植入后易于被膽管上皮細胞覆蓋。相對于塑料支架，其主要缺點是較高的價格和放置難度，不易于更換，因此，不適合良性狹窄。常用的網(wǎng)狀金屬支架為不銹鋼合金形成的管狀網(wǎng)，未膨脹時直徑8 Fr，植入后，直徑增大到30 Fr，長度減小約30%。雖然金屬支架具有較低的堵塞率(通暢時間為8～10個月)[6]，但是腫瘤組織通過金屬網(wǎng)眼生長，也可導致支架堵塞。為了避免腫瘤向支架腔內(nèi)生長，有學者研制出一種覆蓋硅膠的金屬支架[7]。最近一項前瞻性隨機對照試驗顯示[8]，10 Fr聚乙烯支架與30 Fr覆蓋硅膠的自膨式金屬支架比較，后者用于不能手術切除的惡性膽總管狹窄患者（生存期為4.5個月），聚乙烯支架用于有遠處轉(zhuǎn)移的患者。支架堵塞后，拖動球囊打開堵塞的內(nèi)腔，將一個聚乙烯支架或金屬自膨式支架插入梗阻的支架。然而，值得注意的是，金屬支架容易引起十二指腸壁十二指腸穿孔和急性出血。

據(jù)Cochrane評價，內(nèi)鏡支架置入術是最好的姑息治療惡性膽道梗阻的手術。塑料或金屬支架的選擇取決于患者的預期壽命[9]。

2 塑料支架梗阻的因素

很多學者對膽道支架內(nèi)腔梗阻的現(xiàn)象進行了研究[10]，并將梗阻歸因于膽汁的淤積。從梗阻的膽道支架中取出的淤泥樣物質(zhì)表現(xiàn)為褐色、松軟和不規(guī)則形狀。

利用電子顯微鏡觀察梗阻的聚乙烯支架，生化分析膽汁淤渣，提示這些物質(zhì)由細菌、真菌、蛋白、食物纖維、脂肪酸鈣鹽結晶以及非結晶膽紅素鈣鹽等組成。通常使用的塑料支架為疏水材料，置入之后其內(nèi)表面很快覆蓋一層宿主蛋白，如纖維蛋白、玻連蛋白、層粘連蛋白、纖維蛋白和膠原蛋白，這些能夠促使微生物的粘附。材料表面不光滑也促成了細菌的粘附和生物被膜形成[11]。IgA和IgG都能結合細菌形成復合體粘附在聚乙烯支架內(nèi)表面，膽汁糖蛋白、粘蛋白排列在梗阻的支架內(nèi)表面，作為不溶性化合物的粘合劑，促使細菌粘附。

對梗阻的聚乙烯支架進行電子顯微掃描，可以看到蛋白質(zhì)片段層疊在梗阻的支架內(nèi)表面，也可以看到不同種類的細菌和真菌。利用電子顯微鏡觀察梗阻的支架，可以看到那些膽汁淤渣是由多種微生物菌落、微生物副產(chǎn)品和膽紅素鈣結晶等聚集而成，同時可以看到大量從十二指腸反流的食物纖維。

在健康的人體，膽汁的排出和十二指腸反流是受奧狄括約肌控制的，奧狄括約肌阻止了微生物的入侵，使膽汁和胰液保持無菌狀態(tài)。通過奧狄括約肌置入膽道支架后，這將使其失去屏障作用，并且膽總管的低壓狀態(tài)使腸內(nèi)容物反流并促使微生物聚集。

從梗阻的膽道支架中分離出來的微生物包括需氧菌、厭氧菌和真菌。需氧菌包括革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌和克雷伯桿菌等，厭氧菌主要為梭菌。但是，各種細菌的比例各家報道存在差異，可能跟取材部位、支架取出后進行微生物學分析的時間間隔等有關。有報道[12]稱，革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌在細菌粘附和生物膜形成過程中具有協(xié)同作用。大量研究表明，多譜性的微生物膜的逐漸增厚，促使了支架內(nèi)腔的梗阻。

另外一個影響生物被膜生長的關鍵因素是膽汁的黏度，這個黏度取決于患者的健康狀況。如果膽汁黏度增加，那么維持同樣的膽汁流速需要更大的支架內(nèi)徑，據(jù)推算，支架內(nèi)徑增加0.2 mm，相應的膽汁流速增加300%。因而，生物膜增厚引起的支架內(nèi)腔狹窄導致了膽汁流速緩慢，這就促使了自發(fā)性或細菌性膽鹽沉淀。

大量細菌粘附到支架表面促使生物被膜形成。細菌粘附支架的能力是受環(huán)境因素(pH、溫度、營養(yǎng)水平等)和遺傳因素影響的[13]。蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)膜通過識別支架表面上的不同宿主蛋白來調(diào)節(jié)微生物粘附。在粘附之后，微生物開始形成單層菌落，在生長過程中，細菌通過表達不同的酶類經(jīng)受一系列的表型變化形成黏液，促成成熟生物被膜的復雜結構。黏液能夠使微生物更好的粘附到支架表面，保護植入的細菌免受抗菌劑的打擊。隨著生物被膜持續(xù)生長，細菌從生物被膜分離蔓延到新的區(qū)域重新回到游離狀態(tài)。在新的表面，游離細菌重復上述循環(huán)。固著微生物的生長與游離生長相比對抗菌劑的敏感度下降[14]。細菌酶和其他淤渣成分對塑料支架的梗阻也起到一定作用。最近從質(zhì)粒、性信息素反應、物質(zhì)聚集基因和粘合性等方面將從膽道支架中分離出來的糞腸球菌和屎腸球菌進行了相關研究[15]。通過聚合酶鏈反應和臨床分離體外培養(yǎng)細胞產(chǎn)生生物被膜，檢測到編碼物質(zhì)聚集的致病基因，同時測定它們對多種抗生素易感。這項研究表明，腸球菌產(chǎn)生的黏液在膽管支架堵塞過程中起到重要作用，推測物質(zhì)聚集在堵塞過程起到一定作用，攜帶物質(zhì)聚集基因的腸球菌在支架中定植具有優(yōu)勢。

膽汁淤積是一個多因素的過程，除了與微生物生長、黏液產(chǎn)生、生物膜形成等有關外，細菌酶也起到重要作用[16]?；瘜W檢測顯示膽汁淤渣中還含有膽紅素鈣鹽和棕櫚酸鈣。大腸桿菌和梭形菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶解離膽紅素形成膽紅素鈣沉積，增加了淤渣的量。游離葡萄糖醛酸很容易被細菌當做能量利用，形成細菌被膜，可以增加淤渣的大小。另外，能夠水解膽汁卵磷脂導致棕櫚酸鈣沉淀的磷脂酶C也在梭菌中發(fā)現(xiàn)[17]。

在膽汁淤渣中也發(fā)現(xiàn)了膽固醇結晶[18]。膽固醇溶解于磷脂囊泡并與磷脂和膽汁鹽形成混合微粒。形成混合微粒需要的磷脂比膽固醇多，在囊泡轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌衔⒘＿^程中，大量磷脂被消耗。最終，殘余囊泡中膽固醇越來越多，并聚集、沉淀成膽固醇結晶。

3 塑料支架梗阻的預防措施

大口徑的塑料支架通暢時間較長，但是目前十二指腸鏡能夠放置的支架最大直徑為12 Fr。支架的設計上，有無側(cè)孔被認為是一個預防堵塞的措施。但是，傳統(tǒng)的有側(cè)孔聚乙烯支架和新設計的無側(cè)孔聚四氟乙烯支架進行對照試驗[19]，在支架通暢時間和患者存活率上沒有明顯差別。然而，從一項關于130例放置支架患者的回顧性、非隨機的對比試驗得到的數(shù)據(jù)顯示，沒有側(cè)孔的支架更易形成原發(fā)性膽道支架中下段狹窄[20]。

最近的一項關于120例惡性梗阻性黃疸患者的隨機試驗[21]，將雙層無側(cè)孔支架與標準的聚乙烯帶側(cè)孔支架進行比較，雙層支架具有更長的通暢時間。

針對引起支架堵塞的十二指腸反流問題，最近研制出了一種帶有防反流裝置的支架[22]。但是，這種所謂的防反流支架仍需要大量的隨機試驗來確定它們的臨床療效。還有一些新膽管支架的材料[23]，在體外試驗中能夠使細菌粘附減少，如親水聚合物覆蓋的聚氨酯支架、鍍銀支架和浸滲抗生素的聚合物膽道支架。但是，臨床上沒有足夠的數(shù)據(jù)證明這些革新的支架的確切作用進而取代傳統(tǒng)支架。

設想游離的細菌在粘附到支架表面之前被殺滅，有人提議應用抗生素來預防性治療堵塞[24]。喹諾酮類抗菌劑治療化膿性膽管炎具有明顯的療效，它對革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽性球菌均有效。在一些體外和體內(nèi)的研究均表明環(huán)丙沙星具有良好的組織滲透性，并且在膽汁中能夠達到很高的濃度，能夠減少細菌的粘附。雖然體外試驗取得了預期效果，臨床上環(huán)丙沙星的預防性治療并沒有明顯的延長支架的通暢時間，但是膽管炎的發(fā)生減少了。其他的抗菌素包括氨芐西林舒巴坦、熊脫氧膽酸加抗生素或加氟哌酸，同樣驗證了它們具有預防支架梗阻的能力。也有研究[25]表明，抗菌素和利膽劑在預防支架梗阻并延長惡性梗阻內(nèi)鏡支架術后生存率方面并沒有明顯作用。

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R657.4

A

1003—6350（2015）05—0706—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.05.0273

2013-09-05)

遲海本。E-mail：chihaiben@sina.com