血管內皮生長因子與急性心肌梗死介入治療術后再狹窄研究進展

周 江，郭靖濤，王福華，任玉皎，陳 輝

(1.河北省承德市中心醫(yī)院心內科，河北 承德 067000 2.河北省承德市醫(yī)學情報站，河北 承德 067000)

近年來，冠心病已成為威脅健康的主要疾病之一。而急性心肌梗死(AMI)是冠心病的最嚴重類型，起病急驟，病情變化迅速，死亡率較高。AMI的臨床治療主要有藥物保守治療、經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術(PCI術)及冠狀動脈旁路移植術(CABG)，急診PCI術已經(jīng)成為急性ST抬高型心肌梗死首選的、安全有效的開通梗死相關血管治療方法。但是PCI術后再狹窄一直是影響PCI術近期和遠期療效的主要并發(fā)癥。PCI術后再狹窄的發(fā)生機制目前尚未完全闡明，它是一種復雜的病理生理過程，與多因素相關，其中血管內皮細胞損傷及炎癥反應是其始動因素，血管平滑肌(VSMC)過度增殖與遷移、血管新生內膜過度增生是其中心環(huán)節(jié)，血栓形成也起一定的作用。AMI患者因冠狀動脈急性閉塞，心肌細胞出現(xiàn)急性缺血、缺氧，導致血清內血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)異常升高;急診PCI術迅速開通閉塞冠狀動脈，心肌缺血、缺氧迅速改善，血清 VEGF水平會迅速下降，而 VEGF在PCI術后再狹窄作用上研究報道呈雙向性，既有促進內皮修復，改善局部內皮功能和防止血栓形成等積極的意義，也有報道因VEGF刺激內皮細胞過度增生而致PCI術后再狹窄。目前，PCI術后血清VEGF水平變化與術后再狹窄的關系成為研究的熱點，在PCI術后再狹窄預測和治療方面展現(xiàn)了廣闊的前景，現(xiàn)綜述如下：

1 VEGF概述

VEGF是由Ferrara N等在1989年利用硫酸銨析出、肝素瓊脂糖親和層析法及兩次反相高壓液相色譜純化從牛垂體濾泡形狀細胞培養(yǎng)液中獲取的一種糖蛋白，其不僅僅是內皮細胞的特異性絲裂原，同時還是一種誘導血管形成和影響血管通透性的因子。

1.1 VEGF的分子結構和理化特性：VEGF是一個糖蛋白家族，富含半胱氨酸，活性形式為二聚體，分子量為35-45KD，目前分為 VEGF-A、B、C、D、E、F 和胎盤生長因子(PIGF)7個類型。在臨床上檢測最多的是VEGF-A。VEGF-A的基因染色體定位于6p21，全長28Kb，其組成包括8個外顯子和7個內含子，依據(jù)氨基酸殘基的數(shù)目不同，分為VEGF121，VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206［1］。VEGF121、145 和165 均具有誘導血管內皮細胞增殖及形成新生血管的能力，VEGF165在三者中能力最強。VEGF-B基因染色體定位于11q13，有促進給心臟供血的中小動脈生長的作用，所以，VEGF-B能增加梗死心肌組織內新生血管的生成［2］。VEGF-E與VEGF-A生物學作用極為類似。VEGF-C、D、E也與VEGF-A生物學作用極為類似，均具有刺激梗死心肌組織形成新生血管及淋巴管的能力。

1.2 VEGF的受體類型及作用機制：VEGF的受體僅存在于血管內皮細胞的表面，具有酪氨酸激酶活性，分為以下三個類型VEGFR-1(核磺酸-5-單硫酸樣酪氨酸激酶-1)，VEGFR-2(胎肝激酶-1)及VEGFR-3(核磺酸-5-單硫酸氧酪氨酸激酶-4)。研究表明，存在于人體內的冠狀動脈內皮細胞的表面的VEGF受體是VEGFR-1和VEGFR-2。VEGF121、165和VEGFR-1結合。VEGF121、145、165和 VEGFR-2 結合［3］。VEGFR-2 是梗死心肌內新生血管形成的主要信號傳遞體［4］，有明顯的趨化作用和促有絲分裂活性，可引起冠狀動脈內皮細胞的分裂、增殖和遷移。Ha beck等人發(fā)現(xiàn)［5］，新生血管形成的原因是純合子動物編碼flk-1基因突變，而血管細胞和血細胞的生成不受影響，結果顯示血管形成的調控因子是VEGFR-2，表明該受體在內皮細胞有絲分裂中起主要作用，是新生血管的一種標志。

2 VEGF與AMI的相關性

2.1 VEGF與AMI的相關動物實驗：研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與心肌缺血及缺氧性疾病相關。動物模型在AMI后1h，VEGF的表達明顯增加，在1周內持續(xù)較高的水平，大約6周可降到基線水平;研究梗死心臟不同部位的VEGF表達情況時發(fā)現(xiàn)，VEGFm-RNA表達在梗死區(qū)和非梗死區(qū)全都存在，在心肌非梗死區(qū)僅維持3-7d就回落至正常，而在心肌梗死中心區(qū)及其周邊缺血損傷區(qū)的高水平表達可維持8-14d，結果提示在心肌梗死的新生血管重建中VEGF起主要作用。VEGF及其受體VEGFR-1的濃度在大鼠AMI后快速上升，并且持續(xù)一定的時間，VEGF在梗死心肌內的分布和梗死心肌內的新生毛細血管的分布一致［6］。

2.2 VEGF與AMI的相關臨床試驗：Kranz A等臨床研究［7］發(fā)現(xiàn)，AMI后早期血漿VEGF水平輕度升高，1周后明顯上升，12d后發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內皮細胞開始增生。孫林［8］等發(fā)現(xiàn)在冠狀動脈雙支病變與三支病變的患者中，VEGF血清水平較單支血管病變者顯著增高。還有研究顯示在冠狀動脈狹窄程度大于50%的ACS患者中血漿VEGF水平顯著升高［9］。根據(jù)以上研究結果，提示VEGF水平和冠狀動脈狹窄程度呈正比，而冠狀動脈狹窄嚴重患者極易出現(xiàn)斑塊破裂，引發(fā)AMI。

3 VEGF與AMI新生血管的相關性

3.1 VEGF與AMI區(qū)域內新生血管的關系：VEGF在正常人的心肌中含量很低，但在冠狀動脈急性閉塞時，導致心肌缺血、缺氧，VEGF表達急劇增加，致使VEGF及其受體的表達上調［15］，同時可使血管內皮細胞增生，從而放大了VEGF的效應?，F(xiàn)有研究表明，在成年動物外周血循環(huán)中存在骨髓源性血管內皮祖細胞，并隨組織缺氧產(chǎn)生應答、增多、歸巢、聚集在新生血管中心，促進了側支血管的生長和遷徙［10］;當血管閉塞時，已有的側支血管血流密度及其管腔切變力增加，最終促使動脈性血管形成。

3.2 促進新生血管生成的因素

3.2.1 心肌缺血、缺氧：Lin IC等在結扎大鼠左冠狀動脈，引發(fā)AMI后5h，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌細胞VEGF受體表達明顯增加，1個月后大鼠左、右心室毛細血管出現(xiàn)增生，說明VEGF參與血管形成的過程，是重要的促血管生成因子［11，12］，

3.2.2 心肌炎癥：心肌局部炎癥反應和應激時，巨噬細胞和中性粒細胞可刺激心肌梗死區(qū)域血管新生。

3.2.3 促進血管生成的因子例如：VEGF、FGF、血小板源性生長因子(PDGF)、血管形成素(ANG)、胰島素樣生長因子(TGF-1)、表皮生長因子(EGF)、血管內皮舒張因子(EDRF)等都參與梗死心肌內新生血管的形成過程。

4 VEGF與PCI術后再狹窄的相關性

4.1 支架內再狹窄定義：支架內再狹窄是指成功進行冠狀動脈支架置入術后3-6月內，由于冠狀動脈內皮局部損傷，血管內皮在修復過程中，可能在支架內血管內皮增生過度而造成支架內血管腔的再次狹窄，發(fā)生支架內再狹窄。目前認為支架內再狹窄是一個多個因素、多種機制共同參與的過程。冠狀動脈血管的彈性回縮、局部血栓形成、血管壁重塑以及血管壁中層平滑肌細胞的過度增生是促使PCI術后再狹窄發(fā)生的主要因素，而冠狀動脈內皮細胞的損傷和炎癥反應是再狹窄的始動因素［13］：

4.2 VEGF與PCI術后再狹窄的相關性：現(xiàn)有研究表明，VEGF能有效預防的動物實驗性PCI術后的再狹窄，并且具有安全性［14-16］。目前編碼VEGF的真核細胞載體已經(jīng)被FDA正式批準用于臨床治療缺血性外周血管?。?7］。Steppich BA等［18］發(fā)現(xiàn)，在介入治療冠狀動脈狹窄時，檢測到VEGF在治療的冠狀動脈血管內膜處血清水平顯著升高。Korsak J等［19］證實血小板可以促進VEGF在短時間內大量釋放。黃宗燕等［20］研究表明，PCI引起的冠狀動脈血管損傷和血小板的刺激是促使VEGF大量釋放的主要原因。同時多因素回歸分析顯示，支架內再狹窄患者的VEGF血清峰值水平明顯高于冠狀動脈無再狹窄患者，術后VEGF血清峰值水平對支架內再狹窄有獨立預測價值。VEGF能促進人的AMI缺血區(qū)及時的建立側支循環(huán)，迅速修復損傷的冠狀動脈血管內皮，在促進AMI缺血區(qū)心肌更新供血、預防PCI術后再狹窄的治療中展現(xiàn)出誘人的應用前景。

5 VEGF與不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化(AS)斑塊及冠狀動脈病變程度的相關性

5.1 VEGF與不穩(wěn)定性AS斑塊的關系：AMI主要由不穩(wěn)定性AS斑塊破裂、血小板聚集、繼發(fā)急性血栓形成，閉塞冠狀動脈所致［21］。刺激VEGF分泌的因素主要有心肌缺血、缺氧。隨著心肌缺血、缺氧時間的延長，心肌產(chǎn)生的VEGF增加，缺血時間與VEGF產(chǎn)生量呈正比［22］。VEGF可促進不穩(wěn)定性AS斑塊內膜中產(chǎn)生新生血管，但新生的血管可引起血漿滲出、AS斑塊內出血和新鮮血栓形成，使AS斑塊增大、增大的AS斑塊上的血管內皮破損后，就出現(xiàn)AS斑塊破裂，繼發(fā)急性血栓形成，從而引起AMI的發(fā)生。有研究報道［23］，一旦冠脈狹窄解除，血清VEGF水平迅速下降至正常。

5.2 VEGF與冠狀動脈病變程度的相關性：陳美娟等［24］研究證實，冠狀動脈AS狹窄的程度越重，VEGF水平越高。冠狀動脈多支血管病變組血清VEGF水平明顯高于單支病變組;血清VEGF水平與冠狀動脈病變嚴重程度(Gensini記分)呈正相關，冠狀動脈不穩(wěn)定性AS負荷越重，心肌缺血、缺氧越嚴重，導致VEGF濃度增加，而VEGF濃度增加刺激介導纖維生長因子(FGF)的分泌增加導致血管平滑肌細胞的增生與轉移，而不穩(wěn)定性AS是血管平滑肌細胞直接遷移及增生的結果，故 VEGF在不穩(wěn)定性AS的形成與發(fā)展中起主要作用。還有研究揭示了氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導巨噬細胞分泌VEGF可引起冠狀動脈不穩(wěn)定性AS的發(fā)生、發(fā)展。因此，血漿VEGF的水平受冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度影響，與不穩(wěn)定性AS的發(fā)生發(fā)展程度相關。

總之，VEGG已經(jīng)取得了令人矚目的研究成果，但還有諸多懸而未決的問題。①作為預測PCI術后再狹窄方面還存在不同的意見，有的研究提示術后VEGF升高水平與再狹窄相關，有些研究提示可以降低再狹窄的發(fā)生率，仍需要大量的臨床研究證實其在PCI術后再狹窄的預測價值。②VEGF在促進冠脈側支循環(huán)建立積極的作用，但是評價血管新生和側枝建立療效評價還有困難以及大量VEGF產(chǎn)生后，對心臟外組織的影響如何，尚缺乏研究。③外源性VEGF作為防止PCI術后再狹窄的基因治療，仍然存在基因載體選擇及缺乏臨床應用的安全性、有效性資料。盡管如此，VEGF的發(fā)現(xiàn)及深入的研究，在解決心血管病的發(fā)病機制和臨床監(jiān)測手段提供了一個新的方法，展現(xiàn)了良好的前景。

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