重癥肝炎患者細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)變化的研究進(jìn)展

李芙蕾，余祖江

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科 河南鄭州 450052)

重癥肝炎又名肝衰竭，是指多種因素導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷，以致合成、排泄、解毒和生物轉(zhuǎn)化等方面產(chǎn)生障礙或失代償，出現(xiàn)凝血功能下降以及肝性腦病等臨床癥候群，根據(jù)病理組織學(xué)特征及病情發(fā)展速度，其可分為4類:急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭［1］，病死率高。在重癥肝炎發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中，促炎因子(腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、IL-12、IL-18)、抗炎因子(IL-4、IL-10)等扮演重要角色，并成為近年研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)?，F(xiàn)綜述如下。

1 細(xì)胞因子的來源及作用

1.1 促炎因子的來源及作用 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由活化的單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，與肝細(xì)胞TNF-R1結(jié)合，將凋亡信號向細(xì)胞內(nèi)部傳遞，活化Caspase蛋白酶家族，致肝細(xì)胞大面積壞死［2］，同時(shí)形成微血栓致微循環(huán)障礙，對肝臟進(jìn)行第二次打擊。TNF-α也激活了磷脂酶A，增強(qiáng)血小板活化因子和白三烯的活性，誘導(dǎo)細(xì)胞氧自由基產(chǎn)生。干擾素-γ(IFN-γ)活性水平反應(yīng)了Th1細(xì)胞的功能［3］，清除病毒感染的肝細(xì)胞并增加肝細(xì)胞對TNF-α敏感性，加重TNF-α介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠的暴發(fā)性肝炎研究顯示，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)遇到抗原時(shí)，分泌IFN-γ活化巨噬細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、淋巴毒性 T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，擴(kuò)大炎癥效應(yīng)［4］。IFN-γ受體缺乏的HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠動(dòng)物模型中則見不到上述現(xiàn)象［5］。白細(xì)胞介素IL-12主要由樹突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)CD4+輔助性T細(xì)胞分化為Th1［6］，促進(jìn)細(xì)胞的免疫應(yīng)答。白細(xì)胞介素IL-12可以活化 NK細(xì)胞和 CTLs，增強(qiáng)抗病毒、抗腫瘤效應(yīng)［7］。

1.2 抗炎因子的來源及作用 白細(xì)胞介素IL-4為Th2細(xì)胞分泌的抗炎因子，抑制多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，與肝炎慢性化有關(guān)。研究顯示，重型肝炎患者IL-18大量激活，同時(shí)IL-4也被大量激活以防止過度炎癥損害［8］。白細(xì)胞介素IL-10主要是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，其在內(nèi)毒素誘發(fā)的肝臟損傷中主要表現(xiàn)為抗炎作用，它能抑制TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子的分泌，對肝竇區(qū)域性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)具有重要作用。在D-Gal/LPS誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷中，IL-10可下調(diào)肝臟局部細(xì)胞因子水平，抑制淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(ICAM-1、VCAM-1等)的表達(dá)，減輕肝細(xì)胞的損傷［9］。

2 重癥肝炎患者細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化及預(yù)后

2.1 促炎因子的動(dòng)態(tài)變化和預(yù)后相關(guān)性 重癥肝炎患者TNF-α、IFN-γ、IL-12 水平升高，但其與預(yù)后的相關(guān)性卻不同。研究顯示［10］，重癥肝炎患者初期的TNF-α水平高于健康組，但其水平與預(yù)后無相關(guān)性，隨著病情發(fā)展，死亡組的TNF-α水平逐漸升高，而存活組的TNF-α逐漸下降。TNF-α水平的下降更利于患者病情的好轉(zhuǎn)，提示肝細(xì)胞凋亡減少。死亡組患者IL-12水平治療前后均高于存活組，且兩組均高于健康組，證實(shí)疾病早期尤其在病情較重的患者中發(fā)生了強(qiáng)烈清除反應(yīng)，IL-12水平增高與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［10］。急性重癥肝炎患者IFN-γ表達(dá)明顯高于慢性肝病患者及健康組，和IL-18表達(dá)呈正相關(guān)，提示其加重炎癥反應(yīng)，但與預(yù)后無相關(guān)性［11］。在急性肝衰竭小鼠模型中，IL-12與IFN-γ表達(dá)呈正相關(guān)且均顯著增加，提示兩者可能協(xié)同誘導(dǎo)，共同擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，加劇了免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷［12］。另有研究顯示 TNF-α、IFN-γ 水平依次升高，提示可能共同參與了D-Gal/LPS誘導(dǎo)的急性肝損傷［13］。慢加急性肝衰竭患者，TNF-α、IFN-γ表達(dá)明顯高于慢性肝病患者及健康組［14］。然而足夠水平的TNF-α可以抗凋亡以及促肝細(xì)胞增生，如何抑制細(xì)胞因子過度生成而同時(shí)又保留它們有利的作用在目前重癥肝炎治療研究中是很關(guān)鍵的問題之一［15～16］。

2.2 抗炎因子的動(dòng)態(tài)變化和預(yù)后相關(guān)性 重癥肝炎患者的IL-4、IL-10水平升高。研究顯示存活組IL-4持續(xù)性升高，提示Th2細(xì)胞占優(yōu)勢，炎癥減輕，而死亡組極期后IL-4產(chǎn)生減少，可能為Th1細(xì)胞功能持續(xù)亢進(jìn)，抑制了Th2細(xì)胞，肝臟炎癥壞死程度不斷加重［8］。所以，嚴(yán)重的肝損害后，存活組抗炎反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長，與損傷性細(xì)胞因子的迅速下降并不同步，但持續(xù)高水平的IL-4不利于病毒的清除，且IL-4具有加快肝臟纖維化的作用［17］。急性肝衰竭的患者外周血中IL-10的水平明顯升高，其升高水平和預(yù)后呈正相關(guān)，但和總膽紅素的水平呈負(fù)相關(guān)［11］。慢加急性肝衰竭的患者IL-10水平較健康組和慢性乙型肝炎患者明顯升高［14］。IL-10水平的升高可抑制過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷，然而持續(xù)的抗炎會(huì)導(dǎo)致免疫抑制，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［18-19］。Wasmuth 等［20］研究顯示重型肝炎患者具有“免疫麻痹”的表現(xiàn)，外周血IL-10的持續(xù)升高可能抑制單核細(xì)胞的活性，從而導(dǎo)致前炎性細(xì)胞因子分泌減少，這與逐漸上升的感染率和病死率有密切關(guān)系。也有研究顯示，隨著病情逐漸加重，IL-10水平也逐漸升高，而重型肝炎中晚期升高最為明顯，重型肝炎早期和慢性乙型肝炎患者相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］，證實(shí)炎癥早期就有炎癥和抗炎癥的相互作用，而抗炎癥的作用則主要發(fā)生在中晚期。

3 結(jié)語及展望

重癥肝炎疾病過程中，免疫系統(tǒng)被激活，刺激巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，各種細(xì)胞因子構(gòu)成統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)，相互協(xié)調(diào)、相互拮抗，以抵抗外界不利因素的侵襲，維持機(jī)體正常的免疫水平。如果某些細(xì)胞因子的量或者其受體表達(dá)水平出現(xiàn)變化，都會(huì)影響細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡，導(dǎo)致肝臟的炎癥反應(yīng)加重，細(xì)胞壞死增多。重癥肝炎早期，促炎因子 TNF-α、IFN-γ、IL-12及抗炎因子IL-4、IL-10均高于健康組及其他對照組，提示疾病早期有炎癥和抗炎癥的相互作用，但以炎癥表現(xiàn)為主，并且Th1細(xì)胞占優(yōu)勢。隨著疾病的發(fā)展，若TNF-α水平下降，IL-4水平上升，提示疾病逐漸由炎癥表現(xiàn)轉(zhuǎn)為抗炎癥表現(xiàn)，存活率上升，IL-12和IFN-γ水平升高提示病情加重，不利于預(yù)后;死亡組患者則表現(xiàn)為TNF-α水平升高，IL-4水平下降，提示炎癥程度較存活組重，故肝損害較重。死亡組病情得不到有效控制，IL-10晚期可明顯升高，引起免疫抑制，與逐漸增加的感染率和病死率上升有關(guān)。所以，在重癥肝炎患者的疾病轉(zhuǎn)歸過程中，檢測相關(guān)細(xì)胞因子的水平以預(yù)測預(yù)后的情況，評價(jià)治療效果，研究可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的藥物以提升重癥肝炎患者的治愈率具有良好的前景。

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