miR—155在消化道腫瘤中的研究進展

李土華　官成濃

[摘要] microRNAs（miRNAs）是一種非編碼的小分子RNA，調(diào)控轉(zhuǎn)錄后的基因表達水平。microRNA-155（miR-155）是典型的多功能miRNA，參與了多種生物學(xué)過程，包括造血、炎癥、免疫和腫瘤等。消化道腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病，近年來研究表明miR-155與消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在腫瘤的發(fā)病機制、診斷、治療及預(yù)后等方面有重要作用。本文就miR-155在消化道腫瘤的研究現(xiàn)狀做一綜述。

[關(guān)鍵詞] microRNA；miR-155；消化道腫瘤

[中圖分類號] R730.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）02-38-05

MicroRNAs（miRNAs）是一組進化保守、單鏈、非編碼的小分子RNA，長度約18～25個核苷酸。miRNAs通常與靶基因mRNA的3端非翻譯區(qū)（3untranslated region，3UTR）結(jié)合，使mRNA的降解或者抑制蛋白質(zhì)的翻譯，從而導(dǎo)致靶基因沉默[1]。它們存在于植物、動物及病毒中，參與了各種各樣的細(xì)胞代謝過程，包括增值、分化、凋亡和新陳代謝等。microRNA-155（miR-155）基因位于人類第21號染色體的B細(xì)胞整合簇（B-cell integration cluster，BIC）基因的第三個外顯子上，該基因表達的是非編碼的RNA[2]。miR-155參與多種生理、病理過程，包括造血細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、病毒感染、心血管疾病和腫瘤等[3]消化道腫瘤的死亡率高，并且總體呈上升趨勢，與其發(fā)病機制不明確，治療效果差有很大關(guān)系。近年來研究發(fā)現(xiàn)miR-155參與了消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并在腫瘤的分型、診斷、預(yù)后及治療等方面發(fā)揮重要作用。現(xiàn)對miR-155與消化道腫瘤關(guān)系的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 MiR-155與食管癌

劉輝等[4]通過對3例食管鱗癌患者的癌組織及癌旁組織進行高通量microRNA微陣列芯片檢測866個miRNA表達水平，癌組織比癌旁組織表達上調(diào)的有15個，其中miR-155是其中一個。提示miR-155可能與食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Liu等[5]通過檢測60例食管癌患者和60例正常人血漿miR-155、miR-183及miR-20a的表達，發(fā)現(xiàn)miR-155、miR-183在食管癌患者血漿中顯著下調(diào)。經(jīng)過對吸煙、飲酒因素調(diào)整后Logistic回歸分析表明，血漿中miR-155、miR-183表達降低顯著增加食管癌的風(fēng)險。miR-155受試者工作曲線（ROC曲線）下面積為0.66，提示miR-155對食管癌有一定的診斷價值。目前有關(guān)miR-155在食管癌中的研究不多，仍面臨許多問題。血漿中miR-155單獨應(yīng)用對食管癌的診斷效能不高，聯(lián)合其他miRNA或者其他生物標(biāo)志物同時檢測以提高對早期食管癌的診斷效能是值得進一步研究的方向。miR-155在食管癌中的靶基因及作用機制也有待進一步明確。相信這些問題的解決將有利于進一步理解miR-155在食管癌發(fā)生發(fā)展中的作用。

2 MiR-155與胃癌

MiR-155在胃癌中表達異常，但其作用為癌基因或者抑癌基因仍不明確。研究表明胃癌組織的miR-155表達較癌旁組織明顯上調(diào)[6-8]，并且與腫瘤浸潤穿透漿膜層及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但與預(yù)后無明顯相關(guān)性[7]。這些研究提示miR-155可能起到促進胃癌發(fā)生發(fā)展的作用，但在細(xì)胞及動物實驗方面，卻發(fā)現(xiàn)miR-155有腫瘤抑制作用。Li等[9]研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞SGC-7901及MKN-45細(xì)胞系中miR-155表達明顯低于胃粘膜上皮細(xì)胞。體外實驗發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-155的表達可以明顯抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901及MKN-45的粘附、遷移及侵襲能力。并發(fā)現(xiàn)miR-155可以和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子2（Smad2）的3UTR結(jié)合，抑制Smad2蛋白的表達，表明Smad2是miR-155的靶基因。Smad2的高表達已經(jīng)被證實與胃癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后差相關(guān)[10]，提示胃癌中miR-155發(fā)揮了抑癌基因的作用。Li等[11]設(shè)計合成了表達鼠類的miR-155基因序列的質(zhì)粒，并使轉(zhuǎn)染的胃癌細(xì)胞SGC7901表達pCMV-PRL3miRNA，結(jié)果轉(zhuǎn)染組癌細(xì)胞PRL-3基因的mRNA及蛋白水平表達明顯降低。在胃癌SGC7901細(xì)胞腹腔種植轉(zhuǎn)移裸鼠模型實驗中，發(fā)現(xiàn)用pCMV-PRL3miRNA使PRL3基因表達沉默后，明顯抑制腹腔腫瘤的生長，延長了生存時間。PRL-3的表達已經(jīng)被證明與胃癌的脈管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[12]。所以該實驗也提示了miR-155有腫瘤抑制作用，并且有潛在的治療價值。

3 miR-155與結(jié)直腸癌

目前的研究表明miR-155與結(jié)直腸癌的臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)。miR-155在結(jié)直腸癌中表達較癌旁組織顯著上調(diào)[13-15]，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13，15]、臨床分期及遠處轉(zhuǎn)移[15]正相關(guān)。高表達miR-155組的患者比低表達組的總生存及無病生存期短[13]。進一步的研究表明miR-155在結(jié)直腸癌中起到癌基因的作用。Zhang等[15]研究證實高表達的miR-155可以促進結(jié)腸癌細(xì)胞SW480的遷移和侵襲能力。并且miR-155可以上調(diào)緊密連接蛋白-1（claudin-1）的表達，提示miR-155可能通過調(diào)控claudin-1的表達促進結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Bakirtzi等[16]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)降壓素可以通過神經(jīng)降壓素受體誘導(dǎo)人類結(jié)腸上皮細(xì)胞高表達miR-21及miR-155。進一步對結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞及裸鼠結(jié)腸癌模型的研究發(fā)現(xiàn)miR-21及miR-155可通過Akt及NF-κB途徑分別下調(diào)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）及細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白-1（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS1）的表達，從而促進腫瘤的生長。Pu等[17]證實腎上腺素可以通過激活NF-κB，促進NF-κB依賴的miR-155高表達，導(dǎo)致人類大腸癌細(xì)胞HT29的增值并減少順鉑誘導(dǎo)的凋亡。

研究表明miR-155與DNA錯配修復(fù)功能缺陷及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）相關(guān)。He等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)大腸癌組織中miR-155及miR-135b的表達與錯配修復(fù)基因hMLH1（human mut-l homologue 1，hMLH1） mRNA的表達成負(fù)相關(guān)。大腸癌細(xì)胞系COLO205，SW480中雌二醇通過ER-β抑制miR-155及miR-135b的表達，上調(diào)hMLH1的表達及活性，阻止結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。Svrcek等[19]研究發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌腸壁癌組織及癌旁非腫瘤組織均高表達miR-155。炎癥性腸病中miR-155與MSI有一定的相關(guān)性，但尚無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.057）。

4 miR-155與胰腺癌

多項研究發(fā)現(xiàn)miR-155在胰腺導(dǎo)管癌的癌前病變，如胰腺上皮內(nèi)瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanINs）及胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs）中高表達[20-22]。提示miR-155表達升高是胰腺癌發(fā)生發(fā)展的早期事件。

miR-155對胰腺癌診斷、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷也有一定價值。Kong等[23]用RT-PCR的方法檢測35例胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocacinoma，PDAC）患者、15例慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）患者及15例健康人的血漿中7個miRNA的表達水平，發(fā)現(xiàn)miR-155及miR-196a可以區(qū)分病變胰腺（PDAC/CP）及正常胰腺。提示miR-155可以作為早期PDCA患者一線篩查的血漿標(biāo)志物。LaConti等[24]采用RT-PCR的方法檢測p48-Cre/LSL-KrasG12D轉(zhuǎn)基因胰腺癌模型小鼠中miRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織及血漿中miR-155均是表達上調(diào)的miRNA之一。用吉西他濱處理該小鼠后，發(fā)現(xiàn)小鼠血漿中的miR-10及miR-155表達水平分別降低了30倍和60倍，提示這兩個miRNA可能是胰腺癌療效觀察的標(biāo)志物。Papaconstantinou等[25]采用RT-PCR的方法檢測了88例胰腺癌及98例癌旁組織或器官捐獻的正常胰腺組織中的9個miRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者組織miR-155及miR-21高表達與分期晚（T3、T4）正相關(guān)，并且兩者都是總生存的獨立預(yù)測因素。

miR-155在胰腺癌中可以抑制多種抑癌基因的表達，起到了癌基因的作用。Liu等[26]應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測了42例胰腺癌組織及癌旁組織中miR-155的表達及人sel-1樣（human sel-1-like，SEL1L）基因 mRNA的表達。發(fā)現(xiàn)兩者表達水平呈負(fù)相關(guān)。進一步采用熒光素酶檢測和瞬時高表達miRNA的方法在胰腺癌細(xì)胞系中證實SEL1L是miR-155的靶基因。抑癌基因SEL1L在胰腺導(dǎo)管腺癌中表達顯著減少[27]，該實驗為闡明其中的分子機制提供了實驗的依據(jù)。Liu等[28]通過分別把miR-155模擬物及抑制物轉(zhuǎn)染到胰腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)miR-155的表達與MutL同源基因1（MutL homologs，MLH1）蛋白的表達成負(fù)相關(guān)。MLH1蛋白表達與胰腺癌分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。熒光素酶活性檢測提示MLH1是miR-155的靶基因。SOCS1對JAK/STAT3信號通路有負(fù)調(diào)控作用[29]，并且在乳腺癌中被證明為miR-155的靶基因[30]。Huang等[31]將miR-155的模擬物及抑制物轉(zhuǎn)染到胰腺癌細(xì)胞Panc-1和Capan-2中，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了miR-155模擬物的癌細(xì)胞miR-155的表達上調(diào)，侵襲力和遷移能力增強，同時信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT-3）蛋白的表達上調(diào)，而SOCS1蛋白的表達顯著下調(diào)。這些結(jié)果提示miR-155調(diào)控胰腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移是通過下調(diào)SOCS1基因的表達，從而調(diào)控STAT-3信號通路實現(xiàn)。

5 miR-155與肝細(xì)胞癌

目前的研究表明，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中miR-155的表達是上調(diào)的，并且起到了癌基因的作用。胡蓉環(huán)等[32]采用TagMan MGB探針法熒光定量PCR分析42例肝細(xì)胞癌及對應(yīng)的癌旁組織miR-155的表達，發(fā)現(xiàn)52%（22/42）癌組織中miR-155的表達明顯高于癌旁組織（P<0.05）。進一步用脂質(zhì)體將反義寡核苷酸ASO-miR-155轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞HepG2和SMMC7721后，檢測發(fā)現(xiàn)miR-155的表達明顯降低，肝癌細(xì)胞HepG2和SMMC7721生長受到明顯抑制；；并且細(xì)胞的早期凋亡明顯增加。Xie等[33]采用雙熒光素酶報告基因檢測，實時熒光定量RT-PCR及western blot等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)miR-155在肝細(xì)胞癌組織表達較正常肝組織明顯上調(diào)。miR-155在肝癌細(xì)胞HepG2中表達上調(diào)可以促進細(xì)胞增值，而利用基因敲除技術(shù)下調(diào)內(nèi)源性miR-155的表達則降低HepG2細(xì)胞的增值能力。進一步研究表明性別決定區(qū)Y基因相關(guān)的高遷移率組框（sex determining region Y gene related high-mobility-group box，SOX6）是miR-155的靶基因，SOX6降低細(xì)胞增值能力是通過上調(diào)p53依賴的p21 waf1/cip1基因的表達所致。p21WAF1/CIP1基因是p53基因的下游基因，在功能上繼承了p53基因的抑癌作用，因此，也是一種重要的抑癌基因[34]。該實驗證實miR-155增強肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展部分是通過miR-155/SOX6/p21waf1/cip1軸實現(xiàn)的。

乙型肝炎病毒（HBV）及丙型肝炎病毒（HCV）感染是HCC的重要病因，目前研究提示miR-155在HBV及HCV感染相關(guān)性HCC的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。程娜等[35]應(yīng)用RT-PCR，western blot等技術(shù)證實在HBV或HCV相關(guān)肝癌中，miR-155可促進肝癌細(xì)胞增殖，抑制肝癌細(xì)胞凋亡，其分子機制之一是miR-155可通過CCAAT增強子結(jié)合蛋白β（CCAAT enhancer binding proteinβ，C/EBPβ）轉(zhuǎn)錄活性抑制促凋亡基因Bax表達和細(xì)胞凋亡，并最終促進腫瘤生長。Zhang等[36]研究發(fā)現(xiàn)感染HCV的患者肝組織miR-155表達明顯上調(diào)。肝細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)miR-155過表達促進細(xì)胞增值，抑制凋亡。HCV感染肝細(xì)胞可提高組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300蛋白的表達水平，進而增強NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，從而上調(diào)miR-155的表達水平。進一步實驗證實Wnt信號通路中的結(jié)腸腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）是miR-155的靶基因。miR-155通過抑制APC基因增強Wnt信號通路的活性，從而促進肝細(xì)胞癌的生長。提示miR-155是聯(lián)系HCV感染與HCC的重要因素。

miR-155與HCC預(yù)后也有密切關(guān)系。Han等[37]應(yīng)用應(yīng)用RT-PCR檢測100例肝移植患者術(shù)后肝癌樣本miR-155的表達；結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者miR-155的表達高于未復(fù)發(fā)者。miR-155的表達越高，患者無瘤生存期及總生存期越短。miR-155可以作為肝癌移植術(shù)后獨立的預(yù)后判斷因素。Huang等[38]采用RT-PCR的方法檢測了12例肝癌患者術(shù)后癌旁組織的270個miRNA的表達情況，然后觀察216例肝細(xì)胞癌術(shù)后患者的預(yù)后與miRNA的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)miR-155、miR-15a、miR-432、miR-486-3p、miR-15b、miR-30b與無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)。

6 小結(jié)與展望

miR-155是目前的研究熱點，其在消化道腫瘤中主要起到了癌基因的作用，其少數(shù)靶基因也得到實驗證實，如APC、SOX6、MLH1、SEL1L、SMAD2等。然而根據(jù)生物信息學(xué)技術(shù)預(yù)測miR-155的靶基因可能有數(shù)百個[39]，所以還存在許多在消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用的靶基因有待進一步的研究明確。miR-155在血漿中的表達也被證明在消化道腫瘤的診斷及預(yù)后方面有一定的作用，但聯(lián)合其他miRNA一起檢測的臨床意義可能更大。此外，利用miR-155反義寡核苷酸可以在細(xì)胞或小鼠體內(nèi)特異性抑制腫瘤細(xì)胞的生長，提示miR-155有望成為治療消化道腫瘤的新靶點。目前消化道腫瘤的發(fā)病機制仍不明確，深入研究miR-155與其他miRNA之間的相互作用機制及其與各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控關(guān)系，將會為診斷治療消化道腫瘤提供新的策略。

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（收稿日期：2013-10-06）