細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌的研究進(jìn)展

郭 欣，范士英(綜述)，趙寶華(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050000；2.河北師范大學(xué)生命科學(xué)院，河北 石家莊 050000)

胃癌是我國(guó)臨床最常見的惡性腫瘤之一，其患病率和病死率大約是世界平均水平的2倍，嚴(yán)重影響民眾的身體健康。近年來(lái)飲食結(jié)構(gòu)的改變和生活節(jié)奏的加快使胃癌發(fā)病出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。細(xì)胞免疫及相關(guān)的生物治療是腫瘤治療領(lǐng)域新的研究方向，研究細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系，可以從基因水平揭示胃癌發(fā)病的機(jī)制及評(píng)價(jià)其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為胃癌的免疫治療提供依據(jù)。因此，對(duì)目前有關(guān)細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌的研究綜述如下。

1 白細(xì)胞介素1(interleukin-I,IL-1)基因多態(tài)性與胃癌的研究

IL-1主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，此外幾乎所有的有核細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、星形細(xì)胞等均可產(chǎn)生IL-1。IL-1基因位于人類第2號(hào)染色體上的2q12q21位置，IL-1包括IL-1a、IL-1β和IL-1Ra 3種因子。

有關(guān)IL-1與胃癌的研究相對(duì)較多，主要對(duì)象為IL-1和IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist gene,IL-1RN)，主要單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位點(diǎn)則選擇IL-1-31、IL-1B-511、IL-1RN。不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)SNP與胃癌的研究結(jié)果存在一定的差異，白色人種國(guó)家IL-1 基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，攜帶IL-1B-511T/T可能增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，IL-1和IL-1RN基因多態(tài)性與胃癌癌前病變也相關(guān)[1]。也有報(bào)道[2]IL-1B-511C基因與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。Camargo等[3]利用Meta分析方法對(duì)25篇研究IL-1B和IL-1RN基因多態(tài)性與胃癌的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，其中14份有關(guān)IL-1-511，14份有關(guān)IL-1-31，8份包含IL-1B-3954，23份包含IL-1RN，利用固定和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，IL-1B-511T和IL-1在白種人與胃癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在亞洲人種無(wú)關(guān)；而且在腸亞型和非賁門胃癌中 IL-1B-511T在白種人中關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，IL-1B31C在白種人與胃癌無(wú)關(guān)，IL-1B+3954T與胃癌無(wú)關(guān)。而Kamangar等[4]對(duì)35篇研究IL-1B-511、IL-1B-31或IL-1RN基因多態(tài)性與胃癌的文章分析，利用隨機(jī)效應(yīng)模型Q統(tǒng)計(jì)量和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這些文章有明顯的異質(zhì)性(異質(zhì)性≤0.001，I20.54～0.71)。當(dāng)這些結(jié)果限制在癌癥類型、西方國(guó)家或進(jìn)行了H-D平衡檢驗(yàn)時(shí)，這些結(jié)果沒有不同。He等[5]研究顯示IL-1B-31C攜帶者表現(xiàn)為胃癌低風(fēng)險(xiǎn)。Persson等[6]納入了1900—2006年所有發(fā)表論文和會(huì)議文章，將胃癌依據(jù)病理學(xué)類型以及解剖位置、幽門螺桿菌感染、地域(亞洲或非亞洲地區(qū))研究質(zhì)量的量化指標(biāo)等進(jìn)行分層分析，IL-1RN2總是表現(xiàn)為增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在非亞洲人口中的腸道和彌漫性胃癌、遠(yuǎn)端胃癌和賁門癌中。而在亞洲人口中則發(fā)現(xiàn)IL-1B-31C攜帶者表現(xiàn)為胃癌低風(fēng)險(xiǎn)。

2 白細(xì)胞介素8 (Interleukin-8，IL-8)與IL-10基因多態(tài)性與胃癌的研究

IL-8主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，人IL-8基因定位于第4號(hào)染色體，基因組有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，相對(duì)分子質(zhì)量為8 000～12 000，主要活性形式為72個(gè)氨基酸。主要生物學(xué)活性是吸引和激活中性粒細(xì)胞，曾被命名為中性粒細(xì)胞趨化因子、中性粒細(xì)胞激活因子、中性粒細(xì)胞激活肽等，目前文獻(xiàn)中多采用IL-8。

早期的研究[7]發(fā)現(xiàn)IL-8的基因多態(tài)性與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，IL-8-251A/A基因型與萎縮性胃炎和胃癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且更容易發(fā)展為低分化胃癌或發(fā)生轉(zhuǎn)移，IL-8-251A攜帶者與T基因型相比，A基因型患者胃竇部萎縮和化生的比例明顯增高。IL-8-251 在幽門螺桿菌感染中發(fā)揮重要作用，近年來(lái)對(duì)IL-8的研究轉(zhuǎn)向IL-8與微生物感染的關(guān)系。Wattanathum等[8]報(bào)道IL-8 (-251)基因多態(tài)性與肺結(jié)核感染高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)IL-8-251A/A基因型患者在梭狀芽孢桿菌感染后發(fā)生復(fù)發(fā)的比例為38%，而其他基因型則為19%，IL-8-251是梭狀芽孢桿菌感染后再?gòu)?fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并可對(duì)患者梭狀芽孢桿菌感染后再?gòu)?fù)發(fā)進(jìn)行危險(xiǎn)分層[9]。

白細(xì)胞介素10(interleukin-10,IL-10) 主要由Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，又稱為細(xì)胞因子合成抑制因子，人的IL-10基因定位于第1號(hào)染色體上。IL-10具有多向性生物學(xué)活性，能改變機(jī)體的免疫應(yīng)答并介導(dǎo)Th1和Th2兩類細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié)。

IL-10的多態(tài)性位點(diǎn)研究一般集中在-1082、-819、-592。在日本，IL-10-592C和IL-10-819C與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，與胃潰潰瘍和十二指腸潰瘍無(wú)關(guān)，IL-10-1082 與胃癌及潰瘍均無(wú)關(guān)。IL-10-1082/-819/-592 ATA/GCC與ATA/ATA相比，胃癌風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[10]。韓國(guó)癌癥研究中心選擇細(xì)胞因子(IL-1,IL-2,IL-4,IL-8,IL-10)，14個(gè)SNP進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)-592GG/GA,-819TC/CC,或-1082AG/GG聯(lián)合基因型與低豆質(zhì)品飲食者胃癌有關(guān)[11]。Sun等[12]調(diào)查了IL-10基因多態(tài)性與胃癌患者惡病質(zhì)的關(guān)系，檢測(cè)了223例患者，矯正了體質(zhì)量、腫瘤位置及狀態(tài)后回歸分析表明-1082AG，-819CC基因型與惡病質(zhì)相關(guān)，G1082C819C592基因型比A1082T819A592更容易發(fā)生惡病質(zhì)。

3 其他細(xì)胞因子與胃癌的研究

腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 可分為TNF-α和TNF-β，TNF-α-308也是研究較多的SNP位點(diǎn)，TNF-α-308 AG胃癌風(fēng)險(xiǎn)明顯顯著增高；Gao等[13]發(fā)現(xiàn)IL-16基因rs11556218 T/G基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌和胃癌有關(guān)，無(wú)論男女該位點(diǎn)為G基因型的患者比T基因型的人具有更高的結(jié)直腸癌和胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而rs4072111為T的女性比C的女性有較低的結(jié)直腸癌和胃癌風(fēng)險(xiǎn)，并且結(jié)直腸癌和胃癌患者IL-16的血清水平明顯高于正常人群，結(jié)果表明IL-16基因多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。研究[14]發(fā)現(xiàn)TNF-α-308 AG與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，而IL-1A (-889 )與胃癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。還有一些研究[15-16]對(duì)干擾素γ受體1(IFNGR1)、IL-23、IL-17等因子的多態(tài)性位點(diǎn)與胃癌的關(guān)系進(jìn)行了研究。國(guó)內(nèi)有關(guān)細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌的研究較少。河北地區(qū)對(duì)于癌癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因的研究及篩查也有報(bào)道[17]。

胃癌相關(guān)細(xì)胞因子的基因多態(tài)性研究主要集中在白細(xì)胞介素類和腫瘤壞死因子，另外表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及基質(zhì)金屬蛋白等多種細(xì)胞因子也可能參與胃癌的發(fā)生和發(fā)展，本文著重闡述了炎性細(xì)胞因子基因多態(tài)性與胃癌的研究進(jìn)展，希望推動(dòng)我國(guó)胃癌及相關(guān)細(xì)胞因子基因多態(tài)性方面的研究，為胃癌患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及治療提供參考。

4 小 結(jié)

胃癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的多因素共同作用的結(jié)果，在這個(gè)過程中多種細(xì)胞因子可能發(fā)揮了不同作用，細(xì)胞因子對(duì)于細(xì)胞的分化、增殖、局部炎癥的發(fā)生和發(fā)展都有重要作用。胃癌的發(fā)生和發(fā)展與細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體免疫狀態(tài)的影響有重要關(guān)系。對(duì)細(xì)胞因子基因多態(tài)性的研究，將細(xì)胞因子的基因型與胃癌患者不同的臨床發(fā)病率及臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析比較，可以將疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體基因型相聯(lián)系，這對(duì)于預(yù)測(cè)胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及采用相應(yīng)的細(xì)胞因子進(jìn)行干預(yù)治療或基因治療具有重要意義。

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