血清IGF-1和IGFBP3濃度和LH峰值水平對女童性早熟的診斷價(jià)值

閆紅 李貴霞 李梅 郭映輝 張文超 劉麗君

近年來，兒童性早熟的發(fā)生率逐年增高，已成為常見的小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一，且女孩明顯多于男孩，可見性早熟現(xiàn)象愈來愈普遍，且具有性別傾向性。性早熟對患兒的危害明顯，可能在他(她)們的人格上產(chǎn)生長期的不良影響，容易發(fā)生各種社會問題，因此，性早熟的早期診斷和治療十分重要。本文旨在通過研究性早熟患兒血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGF-binding protein，IGFBP-3)和促黃體生成素(iuteinizing hormone，LH)峰值的水平變化，分析其對兒童性早熟的診斷及鑒別診斷價(jià)值，探討特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precociouspuberty，ICPP)的發(fā)病機(jī)制，為臨床診治、觀察病情和療效提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年10月至2012年12我院就診的性早熟女童69例，均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在2007年對ICPP討論并提出的診斷依據(jù)［1］，根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)劃分納入ICPP組26例，平均年齡(6.7±0.6)歲，單純?nèi)榉堪l(fā)育(simple prema-ture thelache，SPT)組43例，平均年齡(6.9±0.5)歲。隨機(jī)選擇青春發(fā)育前健康女童30例為對照組，平均年齡(6.5±0.7)歲。均排除腫瘤、罕見綜合征、先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟及其他內(nèi)分泌疾病等。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署家長知情同意書。

1.2 樣本采集 患兒組和對照組均空腹，按2.5 g/kg肌內(nèi)注射阿拉瑞林，分別于注射前及注射后30、60、90 min抽取靜脈血3 ml，室溫下放置10 min后離心分離血清，-80℃保存3個(gè)月內(nèi)測定，避免反復(fù)凍融。

1.3 儀器與試劑TDZ5-WS離心機(jī)(長沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司)，羅氏Elecsys 2010全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，IMMULITE 1000全自動免疫分析儀(SIEMENS公司)，可調(diào)微量加樣器。IGF-1、IGFBP-3試劑盒購自德國西門子公司，LH試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司。

1.4 標(biāo)本檢測 在羅氏Elecsys 2010全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上用電化學(xué)發(fā)光法檢測ICPP組、SPT組、正常對照組血清LH水平即GnRH激發(fā)試驗(yàn)，從而得出LH峰值水平。在IMMULITE 1000全自動免疫分析儀上用化學(xué)發(fā)光法檢測各組血清IGF-1、IGFBP3水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，室內(nèi)質(zhì)控在控。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血清IGF-1水平變化比較ICPP組患兒血清IGF-1水平［(451±148)ng/ml］明顯高于SPT組［(268±56)ng/ml］和對照組［(141±69)ng/ml］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.0，6.074，P＜0.05)。SPT組兒童血清IGF-1水平［(268±56)ng/ml］明顯高于對照組［(141±69)ng/ml］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.758，P＜0.05)。見表1。

2.2 3組血清IGFBP3水平變化比較ICPP組患兒血清IGFBP3水平［(5.7±1.0)ng/ml］與SPT組［(5.3±0.5)ng/ml］比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.407，P＞0.05)。ICPP組患兒血清IGFBP3水平［(5.7±1.0)ng/ml］明顯高于對照組 ［(4.2±1.3)ng/ml］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.213，P＜0.05)。SPT組兒童血清IGFBP3水平［(5.3±0.5)ng/ml］明顯高于對照組［(4.2±1.3)ng/ml］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.517，P＜0.05)。見表1。

2.3 性早熟患兒血清LH峰值水平變化比較ICPP組患兒血清LH峰值水平［(27.2±22.7)U/L］明顯高于SPT組［(3.2±1.9)U/L］，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.332，P＜0.05)。見表1。

表1 3組IGF-1、IGFBP和LH水平比較±s

表1 3組IGF-1、IGFBP和LH水平比較±s

注:與ICPP組比較，*P＜0.05;與SPT組比較，#P＜0.05

組別IGF-1(ng/ml)IGFBP3(ng/ml)LH(U/L)ICPP組(n=26)451±1485.7±1.027.2±22.7 SPT組(n=43)268±56*5.3±0.53.2±1.9*對照組(n=30)141±69*#4.2±1.3*#-

3 討論

性早熟是指女孩在8歲前、男孩在9歲前或9.5歲前呈現(xiàn)第二性征的病變。近年來，本病的發(fā)病率明顯增高，已成為最為常見的小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一。兒童性早熟根據(jù)病因分為三類:(1)中樞性性早熟，亦稱真性性早熟(CPP)，由于HPG軸功能過早啟動，性發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育順序一致，只是年齡提前。CPP又可根據(jù)病因分為中樞器質(zhì)性CPP和ICPP。(2)外周性性早熟，亦稱假性性早熟(PPP)，非受控于HPG軸功能所致的性早熟，有第二性征發(fā)育和性激素水平升高，但無性腺的發(fā)育。(3)單一性性早熟為單純個(gè)別性征發(fā)育，無性腺發(fā)育［2］，SPT為最常見的單一性性早熟，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，呈非進(jìn)行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。最新研究表明雌激素受體基因突變或者基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致兒童性早熟的一個(gè)原因，有待進(jìn)一步研究［3］。因性早熟不同類型患兒的臨床轉(zhuǎn)歸及治療明顯不同，故早期正確的診斷極為重要。

IGF-1是一個(gè)由70個(gè)氨基酸組成的單鏈堿性蛋白，是促進(jìn)長骨干骺端生長板成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞分裂、增殖的直接刺激因子，對下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)及腺垂體GH的合成有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。IGF-1濃度在整個(gè)兒童期隨著年齡的增大而上升，進(jìn)入青春期后快速上升，到青春期后達(dá)到高峰，在整個(gè)成人期逐漸下降。因此，IGF-1是聯(lián)系營養(yǎng)和生殖的紐帶，是青春發(fā)育啟動的重要信號之一。國外有研究顯示，IGF可能對卵泡發(fā)生具有啟動作用［4］，小鼠IGF-1基因被敲除后，其卵泡便停止發(fā)育，且不排卵，初情期也隨之消失。另外，還有多項(xiàng)研究顯示，中樞性性早熟女孩IGF-1水平明顯升高［5］，且與病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，正常對照組兒童血清IGF-1水平為(141±69)ng/ml，SPT組兒童血清IGF-1水平為(268±56)ng/ml，較正常兒童有所升高，而ICPP患兒血清IGF-1水平(451±148)ng/ml與正常對照組比較顯著增高，提示IGF-1能夠?yàn)槎哞b別診斷提供指導(dǎo)意義。

循環(huán)中的IGF大部分與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)結(jié)合，其中IGFBP-3是人類血中含量最高、作用最強(qiáng)的結(jié)合蛋白。IGFBP-3與a亞單位共同組成三聚體，可延長IGF的半衰期，進(jìn)而增強(qiáng)IGF的作用，并限制游離IGF水平，從而抑制細(xì)胞和組織的生長。IGFBP3血清中濃度依賴于GH與IGF，促進(jìn)或抑制細(xì)胞的分化和機(jī)體的生長。本研究顯示ICPP患兒血清IGFBP3水平為(5.7±1.0)ng/ml，與SPT組(5.3±0.5)ng/ml比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較正常對照組(4.2±1.3)ng/ml明顯增高，提示IGFBP3可能參與兒童性早熟發(fā)病機(jī)制。

隨著兒童青春發(fā)育的進(jìn)展，GnRH呈脈沖式分泌，LH和FSH釋放增加，青春期前以FSH增高為主，青春期則以LH增高為主。兩者的比值逐漸過渡到LH/FSH＞1時(shí)，青春期中樞調(diào)控完全發(fā)動。同時(shí)，性腺對LH和FSH的敏感性也增加，呈現(xiàn)性激素水平升高。注射外源性GnRH后CPP患兒因HPG軸已啟動，注射后LH、FSH均升高，并以LH升高為主;而PPP患兒因無HPG軸的啟動，故LH、FSH不升高，或兩者均略升高且以FSH升高為主［6］。據(jù)相關(guān)研究顯示，對于性早熟患兒做單次性激素檢查并不能很好的對其進(jìn)行鑒別診斷，GnRH刺激試驗(yàn)才是CPP診斷的重要指標(biāo)［7］。刺激實(shí)驗(yàn)中，LH峰值對臨床診斷的意義尤為重要。本文采用電化學(xué)發(fā)光法分別檢測ICPP組與SPT組血清LH水平，其中ICPP組LH峰值水平［(27.2±22.7)U/L］明顯高于SPT組［(3.2±1.9)U/L］，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，符合中樞性性早熟診治指南標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，血清IGF-1、IGFBP-3和LH峰值的水平變化可能為兒童性早熟的臨床診治、病情觀察和預(yù)后提供可靠依據(jù)。

1 杜敏聯(lián).中樞性(真性)性早熟診治指南.中華兒科雜志，2007，45:426-427.

2 周敏，吳冬梅.兒童性早熟的相關(guān)研究.北京:中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8:141-142.

3 Lee HS，Park HK，Kim KH，et，al.Estrogen receptor α gene analysis in girls with central precocious puberty.J Pediatr Endocrinol Metab，2012，20:1-5.

4 Bachelot A，Monget P，Imbert-Bolloré P，et al.Growth hormone is required for ovarian follicular growth.Endocrinology，2002，143:4104-4112.

5 Cisternino M，Draghi M，Lauriola S，et al.The acid-labile subunit of human ternary insulin-like growth factor-binding protein complex in girls with central precocious puberty before and during gonadotropin-releasing hormone analog therapy.Clin Endocrinol Metab，2002，87:4629-4633.

6 馬華梅，杜梅聯(lián)，蘇喆，等.GnRHa激發(fā)試驗(yàn)對性早熟的診斷價(jià)值探討.中國實(shí)用兒科雜志，2002，17:290-293.

7 Supornsilchai V，Hiranrat P.Basal luteinizing hormone/follide stimulating hormone ratio in diagnosis of central precocious puberty.J Med Assoc Thai，2003，2:145-151.