心肌間質(zhì)纖維化臨床診斷的新進(jìn)展

陳 超，劉 超(綜述)，張 軍(審校)

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)五科，河北 滄州 061001；2.河北省滄州市中心醫(yī)院彩超診斷二科，河北 滄州 061001)

心肌間質(zhì)纖維化是心臟在適應(yīng)長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷增加和(或)心臟損傷等因素時(shí)發(fā)生的一種形態(tài)學(xué)變化。它以心肌細(xì)胞外基質(zhì)異常增多為主要特征。上述變化既影響心臟的收縮功能又影響舒張功能。對(duì)于慢性心力衰竭的患者，心肌間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致心力衰竭的主要機(jī)制之一。因此，心肌間質(zhì)纖維化這一病理過(guò)程的早期診斷將有助于臨床早期干預(yù)慢性心力衰竭的進(jìn)程。本文就近十年來(lái)心肌間質(zhì)纖維化臨床診斷的新進(jìn)展做一綜述，以期引起臨床工作者對(duì)這一問(wèn)題的重視和進(jìn)一步的探討。

1 生物標(biāo)志物在心肌間質(zhì)纖維化診斷中的應(yīng)用

1.1 與膠原代謝異常有關(guān)的生物標(biāo)志物：心肌細(xì)胞外基質(zhì)主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維組成。Ⅰ型膠原纖維粗大，具有較強(qiáng)的抗?fàn)坷裕s占心肌膠原總數(shù)的80%；Ⅲ型膠原纖維相對(duì)較細(xì)，具有很好的彈性和伸展性，約占心肌膠原總數(shù)的11%；此外，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原亦少量存在于心臟細(xì)胞外基質(zhì)中。在生理情況下，用來(lái)維持已有膠原結(jié)構(gòu)的只是小部分的前膠原肽，大部分的前膠原肽合成和分泌后被迅速降解。

體內(nèi)膠原的降解速度與基質(zhì)金屬蛋白酶系( metrixmetalloproteinases，MMPs )及其抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs) 的活性及數(shù)量有關(guān)。生理狀態(tài)下，組織中MMPs與TIMPs之間保持著相對(duì)的平衡，二者的相互作用決定著細(xì)胞基質(zhì)的降解速度。MMPs是以非活性的形式存在的，激活后的MMPs的主要功能是降解膠原。至少發(fā)現(xiàn)了20個(gè)MMPs超家族成員，分別命名為MMP-1～MMP-20。TIMPs的主要作用是平衡由MMPs 產(chǎn)生的基質(zhì)降解過(guò)程。迄今發(fā)現(xiàn)TIMPs家族有4個(gè)成員即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。每一種TIMPs都可與幾種MMPs以共價(jià)鍵形式生成復(fù)合物，對(duì)活性MMPs具有特異性抑制作用[1-2]。在TIMPs家族中，TIMP-1廣泛存在于體液和組織提取液中，具有抑制MMPs家族所有成員的功能；TIMP-2是MMP-2 的抑制劑[3]； TIMP-3與TIMP-1和TIMP-2具有25%的同源性[4]；TIMP-4最近被克隆，具有抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用[5]。

輕度的心肌間質(zhì)纖維化主要以Ⅲ型膠原纖維增多為主，而重度的心肌間質(zhì)纖維化主要表現(xiàn)為Ⅰ型膠原纖維的增多。目前認(rèn)為，反映膠原代謝和反映膠原降解的的標(biāo)志物可為診斷心肌間質(zhì)性疾病提供有力的依據(jù)。

目前循環(huán)中可被測(cè)定的膠原肽段成分包括Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端肽和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽等。其中，Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和Ⅰ型前膠原羧基末端肽反映Ⅰ型膠原合成的速率，Ⅲ型前膠原氨基末端前肽反映Ⅲ型膠原的合成速率。國(guó)外學(xué)者[6]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的心臟舒張性心功能不全患者血清中Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽明顯升高，并且此類(lèi)患者若出現(xiàn)心力衰竭則血清中Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽則進(jìn)一步升高，明顯高于未出現(xiàn)心力衰竭的心臟舒張型心功能不全患者。國(guó)外學(xué)者[7]還發(fā)現(xiàn)，高血壓性心臟病患者若發(fā)展為心力衰竭，則血清中Ⅲ型前膠原氨基末端前肽和Ⅰ型前膠原羧基末端肽含量明顯升高。心肌間質(zhì)纖維化是高血壓性心臟病發(fā)展為舒張型心功能不全以及心力衰竭的主要機(jī)制[8-9]。上述結(jié)果提示，血清中反映膠原合成的循環(huán)標(biāo)志物的升高有可能成為診斷心肌間質(zhì)纖維化的指標(biāo)。

臨床觀察結(jié)果提示，患者血清中MMP-2和MMP-9含量的升高也可作為診斷心肌間質(zhì)纖維化的輔助指標(biāo)。雖然MMPs的增多可使膠原降解速度增加，但對(duì)于循環(huán)中MMPs含量的增加在心肌間質(zhì)纖維化中的作用要用辯證的觀點(diǎn)去分析。其理由是，激活的MMP-2可降解基質(zhì)膠原，基質(zhì)膠原支持的喪失將導(dǎo)致心肌排列出現(xiàn)紊亂；MMPs的激活可介導(dǎo)促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的活化，并刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞合成及分泌細(xì)胞外基質(zhì)，加速心肌纖維化的形成速度。國(guó)外學(xué)者[6]已發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的心臟舒張性心功能不全患者血清中MMP-2量明顯升高，若出現(xiàn)心力衰竭則血清中MMP-2則進(jìn)一步升高，明顯高于未出現(xiàn)心力衰竭的心臟舒張性心功能不全患者。此外，高血壓性心臟病患者若發(fā)展為心力衰竭，血清中MMP-2和MMP-9也明顯升高[7]。

1.2 炎癥調(diào)節(jié)因子標(biāo)志物：心肌受損和超負(fù)荷時(shí)，心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞中腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)等炎癥調(diào)節(jié)因子表達(dá)上調(diào)。目前有臨床研究結(jié)果顯示，血清中上述炎癥調(diào)節(jié)因子含量的升高與左心室收縮功能不全有著很強(qiáng)的相關(guān)性[10-15]，同時(shí)血清中TNF-α等炎癥調(diào)節(jié)因子水平的升高是間質(zhì)性疾病患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。因此，我們預(yù)測(cè)慢性心臟病患者血清中TNF-α和IL-6含量的升高有可能成為心肌間質(zhì)纖維化早期診斷的輔助指標(biāo)，但這尚待進(jìn)一步臨床研究資料加以證實(shí)。

1.3 新穎的蛋白質(zhì)-富含亮氨酸-α2-糖蛋白：Watson等[17]對(duì)無(wú)癥狀高血壓患者冠狀靜脈竇血清進(jìn)行定量差異蛋白表達(dá)分離、質(zhì)譜及酶聯(lián)免疫吸附法鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富亮氨酸-α2-糖蛋白是目前較理想的早期診斷心肌間質(zhì)性疾病的血清生物標(biāo)志物。這個(gè)血清標(biāo)志物不受性別、年齡、肌酐、缺血及β受體阻滯劑治療的影響。

1.4 半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3):Gal-3是β半乳糖凝集素家族的一員。在β半乳糖凝集素家族中，由于Gal-3獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，Gal-3能夠與眾多的細(xì)胞外基質(zhì)、巨噬細(xì)胞表面受體(如CD11b/CD18)和Ⅳ型膠原受體相互作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果[18-19]顯示Gal-3是心肌間質(zhì)纖維化的促進(jìn)因子，連續(xù)7d給予正常大鼠心包腔注射Gal-3(12μg/d)后，大鼠的左心室壁出現(xiàn)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌肥厚和膠原纖維沉積等病理現(xiàn)象，同時(shí)伴有心輸出量降低和射血分?jǐn)?shù)減小。近年來(lái)臨床研究資料[20]顯示，血清中Gal-3含量的增高與發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)。因此，我們推測(cè)血清中Gal-3含量的增高有可能成為心肌間質(zhì)纖維化的診斷指標(biāo)，但這尚需臨床研究資料的證實(shí)。

1.5 血管緊張素Ⅱ：循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ的升高與心肌間質(zhì)纖維化的形成有明顯的關(guān)系[21]，但這項(xiàng)指標(biāo)是否能成為心肌間質(zhì)纖維化的診斷指標(biāo)尚缺乏臨床資料的支持。

1.6 多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用：目前認(rèn)為，心肌重構(gòu)是高血壓導(dǎo)致左心室肥厚并進(jìn)而發(fā)展為舒張型心力衰竭的主要機(jī)制。Zile 等[22]對(duì)144例單純左心室肥厚患者、61例左心室肥厚合并舒張型心力衰竭患者以及241例對(duì)照者血清中反映膠原代謝和降解的標(biāo)志物以及炎癥調(diào)節(jié)因子進(jìn)行檢測(cè)分析，結(jié)果提示，多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于早期診斷心肌間質(zhì)性疾病效果比較好。

2 影像學(xué)技術(shù)在心肌間質(zhì)纖維化診斷中的應(yīng)用

目前用于診斷心肌間質(zhì)纖維化的影像學(xué)技術(shù)主要有心臟磁共振成像和超聲心動(dòng)成像。心臟磁共振成像能顯示出針對(duì)特定病理學(xué)的間質(zhì)化模式，被認(rèn)為是檢查心肌間質(zhì)纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)[23]。如亞心內(nèi)膜或跨纖維化沿著冠狀動(dòng)脈分布者則可認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈的疾??；肥厚型心肌病患者出現(xiàn)右心室插入點(diǎn)處的跨室間隔膜損害；高血壓性心臟病患者出現(xiàn)心臟淀粉樣變和斑塊纖維化產(chǎn)生的周?chē)：垡约皣?yán)重的主動(dòng)脈瓣疾病。新型磁共振成像技術(shù)，如心肌T1映射目前正被使用于具體檢測(cè)彌漫性間質(zhì)纖維化[24]，同時(shí)將這種成像和特定分子標(biāo)記結(jié)合在一起的前景也指日可待[25]。此外，能夠顯示損害或惡化的心臟舒張功能的超聲心動(dòng)圖也有望成為早期心肌間質(zhì)纖維化診斷的臨床線(xiàn)索。

3 結(jié) 論

心肌間質(zhì)纖維化是慢性心臟病患者發(fā)展為心力衰竭的主要機(jī)制之一，早期發(fā)現(xiàn)和診斷心肌間質(zhì)纖維化將有助于臨床早期干預(yù)慢性心力衰竭的進(jìn)程。然而，目前對(duì)于心肌間質(zhì)纖維化早期臨床診斷方法尚處在基礎(chǔ)和臨床研究階段。因此，關(guān)注和探討心肌間質(zhì)纖維化早期臨床診斷方法具有重要的臨床意義。

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