動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后發(fā)生血管痙攣的治療進(jìn)展

張博剛（綜述），張新江（審校）（江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000）

·綜述·

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后發(fā)生血管痙攣的治療進(jìn)展

張博剛（綜述），張新江*（審校）
（江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000）

蛛網(wǎng)膜下腔出血，動(dòng)脈瘤；血管痙攣，顱內(nèi)；綜述文獻(xiàn)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH）為一種全球性高發(fā)病率和病死率的疾病，這多與其后期并發(fā)癥相關(guān)，其中腦血管痙攣（cerebral vasopasm，CVS）在aSAH中的發(fā)生率達(dá)到30%～70%[1]，為SAH患者死亡和殘疾的主要原因。動(dòng)脈瘤缺血性并發(fā)癥予以治療，可最大限度降低病死率及致殘率，并能改善患者預(yù)后。目前有大量基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究，但尚無單一治療證明是有效地。因此，在治療上具有藥物的廣泛性，并需遵循個(gè)體化原則。現(xiàn)就aSAH導(dǎo)致CVS的治療進(jìn)展綜述如下。

1 3H（hypertension,hypervolemia,hemodilution）療法

目前3H療法成為治療aSAH的CVS的主要方法。3H即升高血壓、擴(kuò)充血容量、稀釋血液，常常還包括高動(dòng)力治療[2]。進(jìn)而增加顱內(nèi)血流量和降低血黏度，使腦缺血區(qū)的血流量增加，防止腦缺血、腦水腫、腦梗死及預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生。雖然缺少大規(guī)模、前瞻性臨床試驗(yàn)，但3H療法被廣泛接受。Lennihan等[3]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)外科手術(shù)的aSAH患者行擴(kuò)容治療后可增加心充盈壓和體液攝取，但不會(huì)增加腦血流量，CVS發(fā)生率在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在1年的隨訪觀察中并未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3H療法能顯著降低癥狀性CVS的發(fā)生率和致死率，但該療法與降低遲發(fā)型腦缺血無相關(guān)性，且3H療法作為預(yù)防CVS的證據(jù)還不足[2]。而一項(xiàng)對(duì)于3H療法組成的研究表明，升高血壓比單獨(dú)使用稀釋血液或擴(kuò)容更能有效地增加腦血流量[4]。理論上，擴(kuò)充血容量 、升高血壓均能增加患者的腦血流量，但關(guān)于二者獨(dú)立及協(xié)同的療效，尚缺乏充分的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的依據(jù)。由于不同研究在治療上的差異而影響臨床結(jié)果?；谇捌诘难芯浚绹?guó)心臟協(xié)會(huì)指南建議維持正常血容量和有效循環(huán)血量防止CVS，不推薦在出現(xiàn)CVS前進(jìn)行預(yù)防高血容量的治療[5]。

需注意3H療法的并發(fā)癥如心肺衰竭、惡性腦水腫、腎衰竭、低鈉血癥、膿毒癥等。因此，這種療法慎用于有心腎疾病患者。盡管血液稀釋會(huì)增加腦血流量，但會(huì)降低血壓攜氧能力，因此一般將紅細(xì)胞比容維持在30%～35%可使血液攜氧能力處于最佳狀態(tài)。提高收縮壓有可能導(dǎo)致再出血，升壓時(shí)將收縮壓維持在100～140mmHg，可使發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最低。

2 鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑可參與治療CVS，目前認(rèn)為效果較好的是尼莫地平。尼莫地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過L型鈣通道阻斷鈣離子內(nèi)流，并具有對(duì)血管平滑肌的區(qū)域選擇性。尼莫地平是當(dāng)前惟一獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局推薦治療CVS的藥物。對(duì)于尼莫地平的給藥方式，有文獻(xiàn)[6]報(bào)道，靜脈給藥及口服均能防治CVS的發(fā)生，不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，且兩者效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。就劑量而言，大、中劑量尼莫地平對(duì)SAH后均有較好的防治作用，而小劑量尼莫地平則不能有效防治CVS的發(fā)生。劉穎等[7]研究發(fā)現(xiàn),尼莫地平加阿托伐他汀鈣用于預(yù)防SAH患者發(fā)生CVS效果好，且不良反應(yīng)輕。

法舒地爾是最新研究出的鈣通道阻滯劑，能通過Rho蛋白激酶抑制劑抑制血管平滑肌收縮。在一項(xiàng)以尼莫地平為對(duì)照的試驗(yàn)中顯示，2組在癥狀性CVS和腦梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在接受1個(gè)月治療后，法舒地爾組預(yù)后改善顯著[8]。一項(xiàng)Meta分析評(píng)價(jià)了8項(xiàng)研究后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，使用法舒地爾可顯著降低CVS和痙攣相關(guān)性缺血，但目前仍需要大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)法舒地爾的治療作用[9]。因此，認(rèn)為在防治CVS和繼發(fā)性腦缺血上效果與尼莫地平相同或更優(yōu)。

3 他汀類藥物

他汀類屬羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑，具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、減輕氧化應(yīng)激及抗炎癥等作用。在不同的臨床條件下，他汀類藥物均表現(xiàn)出具有膽固醇類藥物的低依賴性和多效性的特點(diǎn)，包括降低CVS的發(fā)生率、減少嚴(yán)重CVS的持續(xù)時(shí)間和降低aSAH后的病死率。早期有文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道，他汀類藥物可減少CVS、神經(jīng)缺血性損傷和致死率。然而，另外一些研究得出不同的結(jié)論，認(rèn)為他汀類藥物不能降低CVS發(fā)生率，其預(yù)后與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12-13]。2010年Meta分析顯示，他汀類藥物等顯著降低神經(jīng)系統(tǒng)缺血性損害的發(fā)生率，但對(duì)致死率或神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)并無明顯改善[14]。目前仍需要大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物對(duì)于aSAH的療效。

4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素受體拮抗劑作用于血管平滑肌細(xì)胞，并抑制內(nèi)皮素1的結(jié)合，防止血管收縮。一項(xiàng)大規(guī)模對(duì)照研究[15]顯示，402例患者隨機(jī)分為2組，分別接受TAK-044和安慰劑治療，雖然在3個(gè)月 Glasgow 預(yù)后評(píng)分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在減少缺血性損害上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TAK-004組明顯優(yōu)于安慰劑組。

Vajkoczy等[16]報(bào)道克拉生坦可減少CVS，但對(duì)于腦梗死的發(fā)生卻無顯著降低?；仡櫺苑治鼋o予克拉生坦治療的患者梗死發(fā)生無顯著降低，這些變化伴隨著肺部并發(fā)癥、低血壓及貧血的發(fā)生[17]。在后期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在手術(shù)治療后，相比于對(duì)照組，克拉生坦治療組對(duì)致死率、CVS相關(guān)疾病的發(fā)生率、功能預(yù)后無明顯改善，同時(shí)易增加肺部并發(fā)癥、貧血和低血壓的發(fā)生[18]。這與Vergouwen等[19]研究結(jié)果相一致。

5 一氧化氮

一氧化氮是一種很強(qiáng)的血管擴(kuò)張活性物質(zhì)，主要功效是使血管平滑肌細(xì)胞松弛，其含量減少會(huì)引起腦血管收縮。硝普鈉是NO“供體”。國(guó)外研究[20]證實(shí)，通過腦血流圖和腦血管造影監(jiān)測(cè)，鞘內(nèi)注射硝普鈉可使改善CVS，進(jìn)而改善預(yù)后。硝普鈉安全性和穩(wěn)定性也得到認(rèn)可。西地那非為磷酸二酯酶峰抑制劑，通過一氧化氮-環(huán)鳥甘酸途徑來促進(jìn)血管舒張。有研究[21]顯示，西地那非治療72例難治性CVS患者，8例患者持續(xù)性癥狀緩解，有4例患者出現(xiàn)了并發(fā)癥，但仍堅(jiān)持完成治療。對(duì)于其療效目前仍處于研究階段。舒血寧能刺激前列環(huán)素和內(nèi)皮舒張因子的生成，進(jìn)而調(diào)節(jié)NO的生成，從而達(dá)到擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、增加腦血流量的目的。國(guó)內(nèi)陳小蓮[22]研究顯示，舒血寧能顯著擴(kuò)張aSAH的腦血管，緩解臨床癥狀，降低CVS發(fā)生并改善預(yù)后。

6 自由基清除劑

近年來，抗氧化劑在腦血管疾病中的應(yīng)用受到關(guān)注?；钚匝蹩赏ㄟ^激活通路，造成過氧化損傷和CVS，而生成的基團(tuán)可使NO失活進(jìn)一步促進(jìn)CVS發(fā)生。替拉扎特作為非糖皮質(zhì)激素類的21-氨基類固醇，可起到清除自由基及抑制脂質(zhì)過氧化的作用。替拉扎特可防止或逆轉(zhuǎn)aSAH后CVS。然而目前的各項(xiàng)臨床結(jié)果差異較大。近年的幾項(xiàng)Meta分析顯示，替拉扎特不能改善臨床預(yù)后，但可減少癥狀性CVS的發(fā)生[23-24]。目前認(rèn)為替拉扎特對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH的臨床效果還不明確，有待進(jìn)一步大樣本的研究。依達(dá)拉奉為新型自由基清除劑，目前廣泛應(yīng)用于臨床。國(guó)內(nèi)陳宇箴等[25]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，胰島素與依達(dá)拉奉聯(lián)合運(yùn)用可有效緩解兔實(shí)驗(yàn)性SAH后的CVS。國(guó)內(nèi)外臨床研究[26-27]顯示依達(dá)拉奉使用后可降低延遲性神經(jīng)功能缺損，并可改善預(yù)后。因此，在動(dòng)脈瘤性SAH中使用依達(dá)拉奉可有較好的療效。

7 溶栓治療

現(xiàn)認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔血流量是血管痙攣的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，蛛網(wǎng)膜下腔血凝塊負(fù)荷對(duì)于CVS的發(fā)生和發(fā)展作用明顯。動(dòng)脈瘤性SAH患者腦池內(nèi)注入組織型纖溶酶原激活因子或尿激酶后，可降低血管痙攣發(fā)生率，改善預(yù)后。在2004年的一項(xiàng)Meta分析包括了9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，共納入了652例患者，結(jié)果認(rèn)為aSAH患者給予溶栓藥物治療后，遲發(fā)性缺血神經(jīng)功能、預(yù)后不佳及致死率顯著降低，其總體溶栓后的并發(fā)癥發(fā)生率低，但這一結(jié)果缺少大量前瞻性的臨床隨機(jī)試驗(yàn)[28]。腦池內(nèi)溶栓治療是否可預(yù)防CVS至今尚未定論，目前理論上認(rèn)為腦池內(nèi)溶栓是具有前景的治療措施，但缺少前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)及治療評(píng)價(jià)，因此該療法還不能作為常規(guī)的治療方法。

8 其他治療

免疫抑制劑針對(duì)CVS的發(fā)病機(jī)制，可有效防治CVS，常用的藥物有非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇及環(huán)孢素A等。促紅細(xì)胞生成素在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中通過抗凋亡、抗氧化、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及調(diào)節(jié)NO等產(chǎn)生作用。在2007年的臨床試驗(yàn)中給予72例患者靜脈促紅細(xì)胞生成素治療，結(jié)果顯示對(duì)于癥狀性CVS的發(fā)生率和6個(gè)月后的功能恢復(fù)均無明顯差異[29]。aSAH后CVS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且可能為多因素綜合作用的結(jié)果。

目前對(duì)于CVS最有效的治療是口服尼莫地平和3H療法。盡管這些治療可改善aSAH患者的預(yù)后，但在遲發(fā)型CVS中神經(jīng)功能預(yù)后仍然不佳，且尚無統(tǒng)一的治療方案。對(duì)于各種治療方案需要大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。隨著人們對(duì)于該疾病的不斷研究，相信aSAH后CVS將會(huì)得到有效的防治。

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（本文編輯：劉斯靜）

2013-12-23；

2014-01-16

張博剛（1987-），男，河北邢臺(tái)人，江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事神經(jīng)內(nèi)疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：lzhangxinjiang@sina.com

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1007-3205（2014）05-0609-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.043