伴有病態(tài)造血的慢性中性粒細(xì)胞白血病2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邢江濤，孫 潔，陶朝欣，朱 蕓

(1.河北省石家莊市平安醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050021；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院外賓病房，河北 石家莊 050000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科；河北 石家莊 050000)

慢性中性粒細(xì)胞白血病(chronic neutrophilic leukrmia,CNL)是一種少見類型的慢性骨髓增殖性腫瘤，多以散在病例報(bào)道為主[1]。該病臨床以持續(xù)成熟中性粒細(xì)胞升高為特征，一般無病態(tài)造血，極少數(shù)患者慢性中性粒細(xì)胞白血病伴病態(tài)造血(chronic neutrophilic leukrmia with dysplasia,CNL-D)，與經(jīng)典的CNL表現(xiàn)不同的是除有CNL改變外，并伴有粒系、紅系或巨核細(xì)胞病態(tài)造血。該病極為少見，我們對(duì)2例CNL-D形態(tài)學(xué)及其診斷進(jìn)行分析，并綜合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高血液學(xué)工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1，男性，50歲，因面色蒼白、乏力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)中白細(xì)胞32.6×109/L，血紅蛋白93g/L，血小板311×109/L。骨髓象檢查，粒系增生占89.9%，可見三系病態(tài)造血。BCR/ABL融合基因陰性，JAK2617F基因陰性，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic，syndrome,MDS)相關(guān)基因位點(diǎn)(5、7、8、20染色體)檢測(cè)未見異常。染色體：46，XY[4]。多次復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞均增高，血紅蛋白降低，血小板正常，診斷為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic/myeloproliferative，MDS/MPN)。給予口服羥基脲控制白細(xì)胞數(shù)量，給予環(huán)孢素、速力菲、葉酸、維生素B12、促紅細(xì)胞生成素等藥物以及間斷輸血支持治療，病情無好轉(zhuǎn)，肝脾進(jìn)行性腫大，轉(zhuǎn)入河北省石家莊市平安醫(yī)院。

查體：體溫36.8℃，心率78次/min，呼吸20次/min，血壓130/80mmHg，貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，結(jié)膜無充血，鞏膜無黃染，咽充血，雙肺呼吸音粗，可聞及支氣管干鳴音，心音有力，心律整齊，腹部平坦，肝于右肋下6cm，脾于左肋下10cm。

完善各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞47.3×109/L，紅細(xì)胞1.32×1012/L，血紅蛋白44g/L，血小板125×109/L，白細(xì)胞分類，中性粒細(xì)胞87%(桿狀核粒細(xì)胞16%+分葉核粒細(xì)胞71%)。骨髓象檢查：有核細(xì)胞增生明顯活躍；粒系增生，占85.5%，以中晚期細(xì)胞為主，可見巨桿狀及雙核粒細(xì)胞，部分粒細(xì)胞顆粒增多；紅系占9.5%，可見畸形核幼紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞大小不一；全片共數(shù)巨核細(xì)胞27只，可見單圓核、雙圓核、多圓核巨核細(xì)胞及小巨核細(xì)胞，血小板成堆可見。組織細(xì)胞化學(xué)染色：中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(neutrophilic alkaline phosphatase,NAP)351分。骨髓活檢：①骨質(zhì)可見，造血細(xì)胞灶性彌漫性分布，可見含鐵血黃素沉著，部分區(qū)域可見纖維組織增生；②骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍；③ 粒系各期均見，可見嗜酸粒細(xì)胞；④紅系以中晚期細(xì)胞為主；⑤巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常，可見小巨核細(xì)胞；⑥ 鐵染色儲(chǔ)鐵陽(yáng)性(++)；⑦ 網(wǎng)硬蛋白纖維陽(yáng)性(++)。 融合基因：BCR-ABL P190、P 210陰性，Survivin基因陽(yáng)性，SHP-1基因陽(yáng)性，c-kit受體、WT1、JAK2617F基因均為陰性。肝腎功能指標(biāo)：堿性磷酸酶升高191.8U/L，尿酸升高642.2μmol/L。血糖稍減低3.54mmol/L，總膽固醇減低1.97mmol/L，其他項(xiàng)目基本正常。乙型肝炎5項(xiàng)陰性。CT示：胸廓對(duì)稱，胸壁軟組織及所示骨質(zhì)未見異常，左肺上葉后段片狀稍高密度影，邊界模糊，兩肺紋理增粗；兩腋下及縱膈內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)；左側(cè)胸腔少量積液。腹部B超示：肝肋下約9.6cm，右葉最大斜徑約17.4cm，肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)清晰，表面光滑，實(shí)質(zhì)回聲均勻，門靜脈主干直徑約1.4cm。脾平臥位探查臍下5.6cm，過腹中線約4.2cm，厚約8.9cm(正常值小于4.0cm)，實(shí)質(zhì)回聲不均勻，上極可見大小約7.5cm×4.3cm，脾門靜脈直徑約1.6cm。脾下方可見大小約2.6cm×2.2cm等脾回聲。綜合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查，該患者白細(xì)胞持續(xù)增高，白細(xì)胞分類以成熟粒細(xì)胞為主，骨髓象形態(tài)學(xué)粒、紅、巨可見病態(tài)造血，肝脾腫大，堿性磷酸酶積分增高，診斷為CNL伴有三系病態(tài)造血。

例2，男性，42歲，患者于2011年2月因面色蒼白、乏力，活動(dòng)后心悸氣短，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。血常規(guī)示白細(xì)胞偏高，重度貧血，血小板正常(具體不詳)。骨髓象檢查示有核細(xì)胞增生明顯活躍；粒紅比例增高，11.1∶1，粒系增生，以中晚期及成熟粒細(xì)胞為主；紅系幼紅細(xì)胞減少；巨核細(xì)胞166只，血小板成堆可見。考慮不典型慢性粒細(xì)胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia,aCML)、類白血病反應(yīng)，未予明確診斷。轉(zhuǎn)診于青海某醫(yī)院，血常規(guī)示：白細(xì)胞39.9×109/L，紅細(xì)胞1.71×1012/L，血紅蛋白56g/L，血小板215×109/L。白細(xì)胞分類：中性粒細(xì)胞83.6%。骨髓象檢查示：有核細(xì)胞增生明顯活躍；粒紅比例增高14.61∶1，粒系增生，以成熟粒細(xì)胞為主；紅系幼紅細(xì)胞減少；全片未見巨核細(xì)胞，血小板成堆可見。NAP 185分。該患者多次復(fù)查血常規(guī)，人工分類中性粒細(xì)胞82%～94%，單核細(xì)胞1%～9%，診斷CNL?？诜u基脲(2.0～1.0g/d)，對(duì)癥抗感染等治療，白細(xì)胞下降，脾臟縮小。3月就診于天津某醫(yī)院，血常規(guī)示：白細(xì)胞13.45×109/L，紅細(xì)胞1.84×1012/L，血紅蛋白68g/L，血小板97×109/L。白細(xì)胞分類：中性粒細(xì)胞83.4%(儀器分類)；人工分類，中性粒細(xì)胞78%，單核細(xì)胞8%。骨髓象檢查示：有核細(xì)胞增生明顯活躍；粒紅比例增高5.34∶1；全片巨核細(xì)胞267只。NAP 254分。診斷為慢性粒-單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。2011年6月就診于河北省石家莊市平安醫(yī)院。

查體，體溫36.6℃，心率80次/min，呼吸21次/min，血壓110/60mmHg，貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染，下肢散在出血點(diǎn)及瘀斑，雙側(cè)腋窩及腹股溝可觸及數(shù)個(gè)0.5cm×0.5cm～1.0cm×1.0cm大小腫大淋巴結(jié)，質(zhì)中，活動(dòng)可，左側(cè)腋下觸痛陽(yáng)性，余淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜無黃染，咽充血，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音,心音有力，心律整齊，肝肋下未觸及，脾于左肋下7cm，質(zhì)硬，無觸痛。

完善各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞14.4×109/L，紅細(xì)胞1.70×1012/L，血紅蛋白59g/L，血小板69×109/L。白細(xì)胞分類：中性粒細(xì)胞84%(桿狀核粒細(xì)胞23%+分葉核粒細(xì)胞61%)。骨髓象檢查示：有核細(xì)胞增生極度活躍；粒紅比值增高，12.92∶1，粒系增生，以中晚期粒細(xì)胞為主；紅系幼紅細(xì)胞少見，成熟紅細(xì)胞大小不一；全片共數(shù)巨核細(xì)胞39只，多圓核巨核細(xì)胞多見，血小板散在可見。組織細(xì)胞化學(xué)染色：NAP 144分。骨髓活檢：①骨質(zhì)可見，造血細(xì)胞散在分布，未見含鐵血黃素沉著，可見纖維組織明顯增生；②骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍，粒紅比值增高；③未檢出特異性前體細(xì)胞異常定位，未見幼稚細(xì)胞簇；④粒系各期細(xì)胞均增生活躍，可見原早期細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞易見；⑤紅系散在分布；⑥巨核細(xì)胞數(shù)量大致正常，可見小巨核細(xì)胞；⑦鐵染色儲(chǔ)鐵陰性；⑧網(wǎng)硬蛋白纖維陽(yáng)性(+++)。融合基因：BCR-ABL P190、P210陰性、 JAK2617F基因均為陰性。染色體：46，XY[20]。腫瘤標(biāo)志物：糖鏈抗原、神經(jīng)原特異性烯醇化酶、癌胚抗原、糖鏈抗原、甲胎蛋白、游離前列腺特異性抗原、癌抗原、生長(zhǎng)激素、癌抗原均正常。乙型肝炎5項(xiàng)陰性，尿酸升高489μmol/L，維生素B12水平明顯升高，葉酸400μg/L偏低。其他項(xiàng)目結(jié)果正常。CT示：胸廓對(duì)稱，兩腋下淋巴結(jié)腫大，胸壁軟組織及所示骨質(zhì)未見異常，兩肺組織清晰，紋理規(guī)則，未見明顯異常密度，氣管支氣管通暢，縱隔內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)，左側(cè)胸腔心包可見少量積液，心臟不大，心包無增厚。腹部B超示：肝臟右葉最大斜徑正常，肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)清晰，表面光滑，實(shí)質(zhì)回聲均勻，門靜脈主干直徑約1.2cm。脾平臥位探查肋下7.8cm，厚約6.7cm(正常值小于4.0cm)，實(shí)質(zhì)回聲均勻，脾門靜脈直徑約0.9cm。綜合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為CNL伴巨核細(xì)胞病態(tài)造血。

2 討 論

CNL和慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous,CML)同屬骨髓增殖性腫瘤，是一種少見類型的慢性白血病，其病程緩慢，白細(xì)胞數(shù)及中性成熟粒細(xì)胞長(zhǎng)期處于高水平[2-4]，無病態(tài)造血現(xiàn)象。李彥會(huì)等[5]收集了河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院20年間28例CNL，王彩霞[2]復(fù)習(xí)了2001—2011年間國(guó)內(nèi)55例有關(guān)CNL病例報(bào)道，尚未提起CNL有病態(tài)造血現(xiàn)象。我們遇到2例CNL患者，符合CNL的診斷，且伴有病態(tài)造血。Zoumbos等[6]早在1989年報(bào)道了4例伴有病態(tài)造血CNL，最初稱其為MDS變異型，后建議使用CNL-D比較合適，并追蹤隨訪，病態(tài)造血現(xiàn)象加重，其中2例轉(zhuǎn)為急性髓系白血病。隨著WHO 2008年[7]對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的修改，歸入CNL變異型更符合臨床的實(shí)際情況。WHO將既有血細(xì)胞增多，同時(shí)又有病態(tài)造血疾病歸入MDS/MPN中，CNL-D因單核細(xì)胞不增多，不能歸入CMML、幼年型粒-單核細(xì)胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)。CNL-D是歸入 aCML[8]或MDS/MPN不能分類(myelodysplastic/myeloproliferative disease,unclassifiable，MDS/MPN-U)，還是歸入骨髓增殖性腫瘤CNL變異型，筆者認(rèn)為CNL-D具有典型CNL臨床表現(xiàn)及形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，即血細(xì)胞增多，血涂片中成熟粒細(xì)胞>80%，只是骨髓中血細(xì)胞伴有病態(tài)造血，歸入CNL變異型更為合適。

骨髓增殖性腫瘤患者可伴有血液學(xué)改變[9]，有的作者觀察CNL常伴有類脂質(zhì)細(xì)胞增多的現(xiàn)象[10-11]。血液學(xué)的改變可累及臨床多種疾病，本組2例患者通過實(shí)驗(yàn)室、CT、腹部B超等多項(xiàng)檢查均可排除非血液系統(tǒng)疾病，綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，外周血及骨髓形態(tài)學(xué)的改變?cè)\斷為CNL-D。CNL歸屬骨髓增殖性腫瘤，患者NAP積分增高，有高尿酸血癥，維生素B12水平升高等特點(diǎn)。由于該病比較少見，伴有病態(tài)造血的CNL-D更為少見，有時(shí)可被誤診為其他疾病[12]，如類白血病反應(yīng)、慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征。李學(xué)雷[4]對(duì)4例CNL與17例類白血病進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)2種疾病相同點(diǎn)為白細(xì)胞增高，以成熟粒細(xì)胞為主，NAP積分增高，是造成誤診的主要原因。可以通過兩者之間不同點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行鑒別診斷，CNL發(fā)病年齡較大，以老年人為主，多有臟器腫大，以脾大多見。類白血病反應(yīng)可發(fā)生在任何年齡組，有明顯誘發(fā)病因，抗生素治療有效。本組例2曾轉(zhuǎn)診于多家醫(yī)院，結(jié)果均不一致，有的醫(yī)院考慮aCML、類白血病反應(yīng)，有的醫(yī)院診斷為CNL，有的醫(yī)院則診斷為CMML。該患者為口服羥基脲治療后骨髓象，病情相對(duì)好轉(zhuǎn)；人工分類中性粒細(xì)胞<80%，僅此一次，在隨后的復(fù)查中均>80%，由于骨髓增殖性腫瘤、MDS/MPN表現(xiàn)為白細(xì)胞增高，單核細(xì)胞絕對(duì)值很容易達(dá)到1×109/ L，該例患者單核細(xì)胞8%，均未達(dá)到WHO要求單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)要達(dá)到10%標(biāo)準(zhǔn)，診斷CMML比較牽強(qiáng)。就診河北省石家莊市平安醫(yī)院后，根據(jù)血常規(guī)、骨髓象形態(tài)學(xué)，綜合其他實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為CNL-D。目前，CNL-D病例極為少見，原因可能是本病發(fā)病率低，或從事有關(guān)方面的工作人員缺乏對(duì)伴有病態(tài)造血的CNL足夠的認(rèn)識(shí)，多將其歸入CNL或骨髓增生異常綜合征，而不能作為CNL的變異型加以關(guān)注。慢性骨髓增殖性腫瘤可向急性白血病轉(zhuǎn)化，CNL患者伴有病態(tài)造血現(xiàn)象，與疾病的進(jìn)展有無相關(guān)性，有待今后進(jìn)一步積累病例，觀察了解CNL-D的發(fā)病率及其預(yù)后。

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