依折麥布辛伐他汀片的降脂療效及安全性研究

郭利莎，韓清華

近年來，大量研究已證實，辛伐他汀在降低血脂水平，尤其是降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，穩(wěn)定并逆轉(zhuǎn)全身斑塊，降低炎性指標C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）［1-4］等方面發(fā)揮著重要的作用，但單用他汀類藥物，降脂療效往往不理想，他汀類藥物在劑量加倍的同時，療效并未加倍，而不良反應(yīng)發(fā)生率卻明顯升高［5］。有研究報道，他汀聯(lián)合其他藥物應(yīng)用，效果優(yōu)于他汀單藥治療。依折麥布［6，7］是一種膽固醇吸收抑制劑，作用于小腸細胞的刷狀緣，抑制膽固醇（TC）和植物固醇的吸收，加速LDL-C代謝。他汀類與依折麥布合用可以進一步降低LDL-C水平，提高血脂達標率，減少單獨他汀劑量加倍引發(fā)的不良反應(yīng)，成為臨床降脂治療的一種新趨勢。依折麥布辛伐他汀片（葆至能）是辛伐他汀與依折麥布的單片復(fù)方制劑［8，9］，本研究比較依折麥布辛伐他汀片與辛伐他汀、依折麥布兩藥聯(lián)合使用或兩藥單獨使用的降脂效果，并評價其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年8月—2013年8月我院心內(nèi)科住院或門診就診的高膽固醇血癥病人160例，男87例，女73例；年齡37歲～79歲；危險度分層：高危和極高危組69例，中危組53例，低危組38例。遵循嚴格的入選與排除標準，且病人自愿原則選擇研究對象。入選標準：①按照2007年《中國成人血脂異常防治指南》的血脂控制標準，低危組TC≥6.22 mmol／L，LDL-C≥4.14 mmol／L，中危組 TC≥5.18 mmol／L，LDL-C≥3.37 mmol／L；高危組TC≥4.14 mmol／L，LDL-C≥2.59 mmol／L；極高危組TC≥3.11 mmol／L，LDL-C≥2.07 mmol／L；同時各入選對象均滿足TG≤4.5 mmol／L。②年齡大于18歲且小于80歲。③對本研究知情，且本人自愿加入該研究。不滿足以上任何一項即不能參加本研究。

排除標準：①懷孕及哺乳期婦女，或近期有生育計劃的婦女；②活動性肝臟疾病，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥正常值1.5倍，尿素氮（BUN）或肌酐（Cr）≥正常值1.5倍；③患有其他嚴重的危及生命的疾病（如癌癥、心臟衰竭、呼吸衰竭等疾?。┱?；④甲狀腺功能異常者；⑤濫用酒精或藥物者；⑥使用可能影響血脂水平的藥物者（如：激素類藥物、避孕藥、噻嗪類利尿藥等）；⑦對他汀類或依折麥布過敏者或既往用這兩類藥出現(xiàn)不良反應(yīng)者；⑧高血壓病病人接受藥物治療后收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥100 mm Hg，糖尿病病人接受藥物治療后空腹血糖≥11.1 mmol／L；⑨目前正在參加藥物或其他臨床研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料采集 包括入選病人的年齡、性別、身高、體重等基本信息，詢問基礎(chǔ)疾病及其他心血管危險因素，對病人進行危險度分層，明確每個病人的LDL-C目標值。

1.2.2 標本采集 所有入選者均空腹12 h后抽取肘正中靜脈血，檢查肝功能（包括 ALT、AST）、腎功能（包括BUN、Cr）、血脂［包括LDL-C、TC、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）］、肌酸激酶（CK）等指標。

1.2.3 分組及用藥情況 將所有病人隨機分為4組，每組40例。A組為葆至能10 mg／20 mg組，B組為辛伐他汀20 mg＋依折麥布10 mg組，C組為辛伐他汀20 mg組，D組為依折麥布10 mg組。各組均每天服用藥物1次，于睡前服用，治療12周。1.2.4 觀察指標 4組病人在治療前及用藥后4周、8周、12周各隨訪1次，觀察療效指標LDL-C、TC、TG、HDL-C及安全性指標ALT、AST、BUN、Cr、CK的變化，觀察有無肌痛、橫紋肌溶解或其他不良反應(yīng)，觀察期間有無急性心肌梗死、急性心力衰竭、惡性心律失常等事件發(fā)生。

1.2.5 療效評定標準 根據(jù)2007年《中國血脂異常防治指南》建議，血脂控制目標值為：低危病人TC＜6.22 mmol／L，LDL-C＜4.14 mmol／L；中危病人TC＜5.18 mmol／L，LDL-C＜3.37 mmol／L；高危病人 TC＜4.14 mmol／L，LDL-C＜2.59 mmol／L；極高危病人TC＜3.11 mmol／L，LDL-C＜2.07 mmol／L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，定性資料用百分率表示。4組基本資料比較采用單因素方差分析和χ2檢驗。4組組間和組內(nèi)的比較采用重復(fù)測量方差分析；檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 4組病人基本資料比較 4組病人的年齡、性別、伴隨疾病、危險度分層比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 4組病人臨床基本資料

2.2 4組TC、LDL-C較基線下降程度及血脂達標率比較（見表2）

表2 4組TC、LDL-C降幅及血脂達標率比較

2.3 各組病人血脂水平變化（見表3）

表3 各組病人血脂水平變化±s）mmol／L

表3 各組病人血脂水平變化±s）mmol／L

組別 n LDL-C HDL-C TC TG A組 治療前40 4.03±0.22 1.06±0.47 6.53±0.24 2.33±0.14治療1月后 40 2.96±0.651） 1.08±0.411）2） 5.25±0.211）2） 2.13±0.641）2）治療2月后 40 2.14±0.731） 1.10±0.391）2） 4.95±0.191）2） 2.00±0.511）2）治療3月后 40 1.96±0.381） 1.13±0.551）2） 4.34±0.461）2） 1.98±0.271）2）B組 治療前 40 4.11±0.43 1.04±0.48 6.45±0.85 2.52±0.15治療1月后 40 3.15±0.311）2） 1.06±0.691）2） 5.38±0.621）2） 2.41±0.721）2）治療2月后 40 2.76±0.291）2） 1.08±0.811）2） 5.13±0.191）2） 2.34±0.531）2）治療3月后 40 2.29±0.461）2） 1.09±0.251）2） 5.05±0.441）2） 2.26±0.471）2）C組 治療前 40 3.98±0.38 1.02±0.58 6.46±0.58 2.44±0.31治療1月后 40 3.23±0.511）2）3） 1.03±0.341）2）3） 5.88±0.811）2）3） 2.24±0.401）2）3）治療2月后 40 2.82±0.391）2）3） 1.03±0.511）2）3） 5.59±0.631）2）3） 2.22±0.321）2）3）治療3月后 40 2.66±0.471）2）3） 1.04±0.541）2）3） 5.17±0.351）2）3） 2.22±0.681）2）3）D組 治療前 40 4.01±0.56 1.07±0.66 6.32±0.51 2.27±0.17治療1月后 40 3.74±0.731）2）3） 1.07±0.852）3） 6.08±0.251）2）3） 2.21±0.231）2）3）治療2月后 40 3.57±0.651）2）3） 1.08±0.152）3） 5.92±0.211）2）3） 2.19±0.151）2）3）治療3月后 40 3.35±0.811）2）3） 1.08±0.552）3） 5.38±0.711）2）3） 2.18±0.411）2）3）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與A組同時間點比較，2）P＜0.05；與B組同時間點比較，3）P＜0.05

2.4 安全性評價 4組病人觀察期間AST、ALT、Cr、BUN、CK等指標差異無明顯變化；觀察期間無肌痛、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)及急性心肌梗死、急性心力衰竭、惡性心律失常等事件發(fā)生。

3 討 論

血脂異常，尤其是LDL-C異常，是動脈粥樣硬化最重要的獨立危險因素［10］，是引發(fā)腦卒中、冠心?。?1］、心肌梗死、猝死的危險因素。此外，血脂異常也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的危險因素，還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥等疾病。

人體血液循環(huán)中的膽固醇主要來自于兩條途徑，即肝臟生物合成和腸道吸收［11，12］。他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-Co A還原酶）而減少內(nèi)源性膽固醇的合成［13］，他汀類的調(diào)脂作用雖與劑量有一定的相關(guān)性，但不成直線相關(guān)性，普遍存在“6%”原則，即他汀類藥物劑量增加，其降脂療效增加6%，而其肝毒性和肌病等不良反應(yīng)的發(fā)生率也會隨之增加，在他汀類劑量翻倍的同時，腸道膽固醇的吸收可代償性增加，從而抵消一部分他汀類藥物的作用；膽固醇吸收抑制劑則主要通過減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收而發(fā)揮作用，但與此同時，肝臟合成膽固醇的量可代償性增加，故他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑二者作用機制具有互補性，可更好地發(fā)揮降低膽固醇的作用［14-17］。

依折麥布辛伐他汀片是他汀類藥物和膽固醇吸收抑制劑的單片復(fù)方制劑，可同時作用于體內(nèi)膽固醇的兩種主要來源，即在肝臟合成和腸道吸收環(huán)節(jié)，同時發(fā)揮強有力的降脂作用，為膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提高LDL-C的達標率。本研究結(jié)果中A組病人在TC、LDL-C降幅及達標率方面均高于其他3組，療效確切，且單片復(fù)方制劑服用方便，依從性較好。

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