腦脈泰膠囊與阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

李求兵，楊學(xué)青，田 心

腦脈泰膠囊由三七、紅參、銀杏葉、當(dāng)歸、紅花、丹參、雞血藤、何首烏、葛根、石決明、菊花、山楂、石菖蒲組成，具有益氣活血、熄風(fēng)豁痰功效。臨床用于治療缺血性中風(fēng)，具有腦循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)雙重改善之功效，臨床報(bào)道對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attack，TIA ）的治療有較好的療效［1，2］。為證實(shí)腦脈泰膠囊對(duì)于TIA治療的有效性，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究進(jìn)行了腦脈泰膠囊與阿司匹林為對(duì)照的雙盲雙模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選病例均為2007年10月—2009年2月的我院門診或住院病人。西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的短暫性腦缺血發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］制定：①為短暫的、可逆的、局部的腦血液循環(huán)障礙，可反復(fù)發(fā)作；②可表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和（或）椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)的癥狀和體征；③每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間通常在數(shù)分鐘至1 h左右，癥狀和體征在24 h以內(nèi)完全消失。中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)參照1993年國(guó)家中醫(yī)藥管理局全國(guó)腦病急癥協(xié)作組第二次會(huì)議通過的《中風(fēng)病先兆證的診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［4］，主癥：陣發(fā)性眩暈、發(fā)作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性言語蹇澀、昏厥發(fā)作、瞬時(shí)性視歧昏瞀。次癥：頭脹痛、手指麻、筋惕肉瞤、健忘、倦怠嗜臥、神情呆滯、步履不正。中年以上病人，具有兩項(xiàng)以上（含兩項(xiàng)）主癥，結(jié)合次癥、實(shí)驗(yàn)室檢查即可診斷。同時(shí)滿足中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書者方可入選。

1.2 研究方法

1.2.1 藥品來源 試驗(yàn)藥物：腦脈泰膠囊、阿司匹林模擬片、腦脈泰模擬膠囊由桂林三金制藥股份有限公司生產(chǎn)，阿司匹林腸溶片由桂林南藥股份有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 藥品編碼及分配 受試病人隨機(jī)分入試驗(yàn)組A（A組）、試驗(yàn)組B（B組）及對(duì)照組（C組）3組，每組36例。藥品編碼的隨機(jī)數(shù)字表運(yùn)用SAS軟件模擬產(chǎn)生。觀察醫(yī)生按每位病人的就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥物。

1.2.3 服藥方法 腦脈泰及腦脈泰模擬膠囊用法為口服，每次2粒，每日3次；阿司匹林腸溶片及模擬片的用法為口服，每次2片，每日1次。A組服用腦脈泰膠囊＋阿司匹林腸溶片模擬片。B組服用腦脈泰膠囊＋阿司匹林腸溶片。C組服用阿司匹林腸溶片＋腦脈泰模擬膠囊。療程4周。除規(guī)定用藥外，試驗(yàn)觀察期間不得使用影響對(duì)本次療效評(píng)價(jià)的其他藥物。合并疾病在不影響試驗(yàn)藥物療效判定的前提下，可以對(duì)癥用藥。

1.2.4 觀測(cè)指標(biāo) 常規(guī)觀察項(xiàng)目有人口學(xué)資料、療效影響因素、常規(guī)體征、依從性及肝腎功能、血尿常規(guī)等檢查。主要療效指標(biāo)：臨床癥狀積分，試驗(yàn)前、用藥2周、4周各查一次。次要療效指標(biāo)：C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿 D-二聚體（D-dimmer，D-D）、血脂、PT＋A檢查，試驗(yàn)前后各檢查一次。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 癥狀療效根據(jù)積分法判定，癥狀積分變化值= （治療前積分-治療后積分）／治療前積分×100%。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 9.10軟件分析。計(jì)量資料采用方差分析、配對(duì)t檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)、配對(duì)秩和檢驗(yàn)方法。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和分析、CMH法。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)及主要療效指標(biāo)均同時(shí)進(jìn)行PP分析和ITT分析。多中心計(jì)數(shù)資料采用CMH法，計(jì)量資料用方差分析；組間比較，符合正態(tài)分布和方差齊性者采用方差分析，非正態(tài)分布或方差不齊者采用Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)。組內(nèi)比較，正態(tài)分布采用配對(duì)t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 脫落病例情況 臨床試驗(yàn)共有5例脫落病例，總脫落率為4.6 3%，A組2例，脫落率為5.5 6%；B組1例，脫落率為2.78%；C組2例，脫落率為5.56%。試驗(yàn)總脫落率和各組脫落率均小于20%，3組脫落率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0．8446＞0．05）。

2.2 3組治療前基線資料比較（見表1） 各主要基線指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 3組治療前基線資料比較

2.3 主要療效指標(biāo)比較

2.3.1 治療后癥狀總積分及其較基線變化程度的組間比較（見表2） 癥狀總積分的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，ITT分析，治療2周后，A組積分均值為9.88，較基線的變化差值為4.71，較基線的變化百分比為31.07%；B組積分均值為8.11，較基線的變化差值為5.71，較基線的變化百分比為40.24%；C組積分均值為9.47，較基線的變化差值為3.12，較基線的變化百分比為24.12%。治療4周后，A組積分均值為5.71，較基線的變化差值為8.88，較基線的變化百分比為62.69%；B組積分均值為4.74，較基線的變化差值為9.09，較基線的變化百分比為66.36%；C組積分均值均值為6.76，較基線的變化差值為5.82，較基線的變化百分比為48.98%。

3組治療0周-2周以及0周-4周的差值及百分比組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，0周-2周，B組下降值及百分比均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003 2，0.001 7）。0周-4周，A組、B組下降值及百分比均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002 5，0.036 9，0.001 5，0.002 8）。提示4周時(shí)，A組與B組療效均優(yōu)于C組，A組與B組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.886 2，0.354 0）。ITT分析與PP分析結(jié)果基本一致，區(qū)別為0周-4周百分比PP分析顯示A組與C組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053 8）。

表2 治療后癥狀總積分及其較基線變化程度的組間比較（ITT） 分

2.3.2 治療后癥狀積分療效判定的組間比較 ITT分析，2周組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)多重比較分析，A組與B組、C組與B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組療效優(yōu)于其他兩組。治療后4周，組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PP分析與ITT分析結(jié)果一致。詳見表3。

表3 治療后癥狀積分療效判定的組間比較（ITT） 例（%）

將痊愈、顯效、有效合并為有效后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，治療后2周3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)多重比較結(jié)果，治療后2周B組與C組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余組別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后4周3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043 9），但多重比較無明顯差異，可能是樣本量過小。PP分析與ITT分析結(jié)果一致。組內(nèi)比較，治療前與治療后2周、4周分別進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。TT分析與PP分析結(jié)果一致。詳見表4。

表4 治療后3組有效率比較（ITT）例（%）

2.4 次要療效指標(biāo)結(jié)果 4周末各療效化驗(yàn)指標(biāo)變化值及變化百分比的組間比較結(jié)果為：CRP變化百分比（P=0.021 1）、PT變化值（P=0.004 1）與百分比（P=0.005 0）、INR變化值（P=0.040 2）與百分比（P=0.034 7）組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中CRP變化百分比A組與B組變化大于C組，PT變化A組、B組優(yōu)于C組，INR變化B組大于A組、C組。但這些差異與這些指標(biāo)的臨床參考正常值比較，并不足以體現(xiàn)出臨床意義。其余化驗(yàn)指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

TIA是腦梗死的預(yù)警信號(hào)和前兆，如不及時(shí)治療，短期內(nèi)發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)極高［5］，約1／3的 TIA病人可發(fā)生腦梗死［6］。阿司匹林是預(yù)防腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)性治療藥物，在眾多的臨床試驗(yàn)中被證實(shí)有效［7，8］。TIA屬中風(fēng)先兆證范疇，病因病機(jī)復(fù)雜多變，氣血陰陽虧虛為本，風(fēng)陽痰瘀上擾為標(biāo)，治療多從補(bǔ)氣活血、化痰通絡(luò)、柔肝熄風(fēng)立法［9，10］。本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照設(shè)計(jì)方法，以阿司匹林為對(duì)照，評(píng)價(jià)腦脈泰膠囊治療TIA的有效性，依此設(shè)計(jì)進(jìn)行獲得的臨床結(jié)果可信。

3組干預(yù)4周后，主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及大部分次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，治療前后積分變化均有差異，治療后評(píng)分優(yōu)于治療前，顯示三種干預(yù)措施治療TIA均有療效。

從治療前后癥狀總積分變化情況看，治療2周積分差值及變化百分比組間多重比較顯示，腦脈泰＋阿司匹林組下降值及百分比高于阿司匹林組；治療4周積分差值及變化百分比組間多重比較顯示，腦脈泰組、腦脈泰＋阿司匹林組下降值及百分比均高于阿司匹林組。由此可見腦脈泰及腦脈泰與阿司匹林合用，效果優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林。治療4周后，腦脈泰組有效率為94.12%；腦脈泰＋阿司匹林組有效率為97.14%；阿司匹林組有效率為76.47%；治療4周，腦脈泰合并阿司匹林療效更明顯，但可能是樣本量過小，多重比效未顯示明顯差異，暫不能得出3組治療4周后，有效率有差異的結(jié)論。

治療2周后，3組組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)多重比較分析，得出腦脈泰組與腦脈泰＋阿司匹林組，阿司匹林組與腦脈泰＋阿司匹林組有效病例數(shù)差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腦脈泰＋阿司匹林組有效病例較其他兩組多。由此推斷腦脈泰與阿司匹林合用治療可能在起效時(shí)間上快于二者分別單獨(dú)使用。

4周末各療效指標(biāo)變化值及變化百分比的組間比較結(jié)果顯示，CRP變化百分比腦脈泰組與腦脈泰＋阿司匹林組變化大于阿司匹林組，PT變化腦脈泰組、腦脈泰＋阿司匹林組優(yōu)于阿司匹林組，INR變化腦脈泰＋阿司匹林組大于與腦脈泰組、阿司匹林組。說明腦脈泰治療TIA可能通過抗炎、抗凝機(jī)制起效。綜上情況，可以認(rèn)為腦脈泰膠囊治療TIA安全有效。

［1］ 盧志剛，陳斌，呂志華，等.腦脈泰膠囊對(duì)急性腦梗死TGF-β、IL-β及TNF-α的影響［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012（2）：2-3.

［2］ 黃子欽，黃永昌，何俊明.腦脈泰膠囊對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床療效觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（24）：5048-5049.

［3］ 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).短暫性腦缺血發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

［4］ 1993年國(guó)家中醫(yī)藥管理局全國(guó)腦病急癥協(xié)作組.中風(fēng)病先兆證的診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1996，19（1）：55-56.

［5］ Cucchiara BL，Messe SR，Taylor RA，et al.Is the ABCD score useful for risk stratification of patient swith acute transient ischemic attack［J］.Stroke，2006，37：1710-1714.

［6］ 袁國(guó)祥，朱慧琴，徐薇，等.短暫腦缺血發(fā)作與腦梗死關(guān)系的研究［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2001，14（3）：168.

［7］ 趙蓮花.短暫腦缺血發(fā)作的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用心腦血管病雜志，2012，20（4）：752-754.

［8］ 張東君，朱士文，崔貴祥，等.低分子肝素、阿司匹林聯(lián)合治療急性腦梗死的臨床研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2005，40（8）：634.

［9］ 鄭國(guó)慶，黃培新，劉茂才.中風(fēng)病分期論治的思路與方法［J］.中醫(yī)雜志，2008，49（1）：74-76.

［10］ 朱建貴，田琳，孫利民，等.柔肝熄風(fēng)法對(duì)中風(fēng)先兆患者高危因素影響的臨床研究［J］.中醫(yī)雜志，2009，50（1）：30-32.