MTX聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

張家永 郭 進(jìn) 沈 潔 阮希成 陳 雱

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院風(fēng)濕科，福建 福安 355000）

MTX聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

張家永 郭 進(jìn) 沈 潔 阮希成 陳 雱

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院風(fēng)濕科，福建 福安 355000）

目的 研究甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性，并與甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹、柳氮磺吡啶進(jìn)行對(duì)照。方法 86例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，對(duì)照組用甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹、柳氮磺吡啶治療，療程24周；對(duì)兩組在12、24周時(shí)的療效進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 兩組在12、24周時(shí)均能顯著改善臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，12周時(shí)臨床療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，24周時(shí)臨床療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遠(yuǎn)期療效比甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹、柳氮磺吡啶好。甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德其耐受性與甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹、柳氮磺吡啶無(wú)明顯差別。結(jié)論 甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德是難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效的治療方案，且較安全。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；艾拉莫德；治療；有效性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）為一種累及大小滑膜關(guān)節(jié)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。本病呈全球性分布，我國(guó)的患病率0.32 %～0.36 %，是造成我國(guó)人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要病因之一[1]。目前臨床治療以長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）為主，使RA的預(yù)后有了顯著的改善，但對(duì)于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RRA），單一或兩種常規(guī)緩解病情抗風(fēng)濕藥仍不能有效地緩解病情。我科采用甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合艾拉莫德（Iguratimod，T-614）治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，取得了一定的短期療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究的所有觀察對(duì)象均為我院2011年1月至2012年12月門診及住院的RA患者，并按照隨機(jī)分配原則分到實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。通過回顧性分析，所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1987年或ACR/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟2009年的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床資料完備，且均經(jīng)過非甾體抗炎藥和2種常規(guī)緩解病情抗風(fēng)濕藥（包括MTX和SASP）治療6個(gè)月以上或MTX等規(guī)范治療1年以上，病情仍處活動(dòng)期，簡(jiǎn)明疾病活動(dòng)評(píng)分（DAS28）高于3.2分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有下列之一者，均不能選入本研究觀察：①1年內(nèi)有使用任何生物制劑者；②合并有心力衰竭、惡性高血壓、嚴(yán)重肝腎損害及血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；③孕婦、哺乳期婦女、急慢性感染、既往有活動(dòng)性結(jié)核病史及惡性腫瘤患者；④年齡在18以下或70歲以上患者；病程在6個(gè)月以下、10年以上或有關(guān)節(jié)強(qiáng)直的患者；過敏體質(zhì)及對(duì)所用藥物過敏者；不能配合治療及精神病患者；⑤未按規(guī)定用藥或中斷治療1周以上者。

1.3 一般資料：共86例患者進(jìn)入臨床觀察，觀察過程中因患者個(gè)人原因或藥物不良反應(yīng)退出觀察研究8例，最后同時(shí)符合納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)并完成整個(gè)臨床治療觀察過程的患者為78例，下列均為完成臨床觀察的78例患者資料；實(shí)驗(yàn)組：女34例，男7例；年齡20～70歲；病程為0.5～10年。對(duì)照組：女32例，男5例；年齡21～67歲；病程為0.5～9年。兩組患者臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法：實(shí)驗(yàn)組給予甲氨蝶呤片（上海新誼制藥廠生產(chǎn)）聯(lián)合艾拉莫德片（商品名：艾得辛，先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。對(duì)照組給予甲氨蝶呤片聯(lián)合硫酸羥氯喹片（商品名：紛樂，上海中西制藥有限公司生產(chǎn)）、柳氮磺吡啶腸溶片（商品名：維柳芬，上海中西三維藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。服用方法：甲氨蝶呤片15 mg，每周1次；艾拉莫德25毫克/次，每日2次；羥氯喹200毫克/次，每日2次；柳氮磺吡啶片開始500毫克/次，每日3次，每周增加500mg，漸增至1000毫克/次，每日3次。兩組早期均可以服用劑量穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素及一種NSAIDs以控制癥狀，并輔以補(bǔ)充葉酸、鈣劑、維生素D、護(hù)胃等對(duì)癥治療。觀察總療程均為24周。

1.4.2 觀察指標(biāo)：治療前及治療12、24周時(shí)檢測(cè)臨床及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，包括休息痛（目視模擬標(biāo)尺法（VAS），0～10分）、晨僵時(shí)間（由患者自我評(píng)估晨起關(guān)節(jié)僵硬感至緩解消失的時(shí)間，以分計(jì)）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)）、患者自我評(píng)分（VAS評(píng)分，0～100分）、醫(yī)師對(duì)患者病情評(píng)分（VAS評(píng)分，0～100分）、健康評(píng)估問卷（HAQ）以及檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白（CRP，用速率散射比濁法Beckman Array 360 System檢測(cè)儀檢測(cè)）、類風(fēng)濕因子（RF用免疫比濁法）及抗CCP抗體（ELISA法，試劑盒由德國(guó)歐盟醫(yī)學(xué)試驗(yàn)診斷有限公司提供）。

1.4.3 療效評(píng)價(jià)：臨床療效采用ACR制定的ACR20（50）標(biāo)準(zhǔn)，疾病活動(dòng)程度評(píng)價(jià)選用DAS28。ACR20（50）標(biāo)準(zhǔn)：要求關(guān)節(jié)腫脹及壓痛計(jì)數(shù)改善達(dá)20 %（50 %），同時(shí)具備下列5個(gè)項(xiàng)目中有3個(gè)改善達(dá)20 %（50 %）：患者的整體評(píng)估、醫(yī)師的整體評(píng)估、患者對(duì)疼痛程度評(píng)估、功能喪失的程度、急性期反應(yīng)物（ESR、CRP）的水平。

1.4.4 不良反應(yīng)：記錄患者的不適表現(xiàn)。每4周測(cè)定1次肝、腎功，兩組在實(shí)驗(yàn)前后均進(jìn)行心電圖及眼科檢查（包括視力、辨色力、視野測(cè)定、裂隙燈、眼底鏡檢查）。

1.4.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。觀察上述指標(biāo)，評(píng)價(jià)臨床療效及計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量單因素方差分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 ACR臨床療效評(píng)價(jià)：實(shí)驗(yàn)組41例，對(duì)照組37例，兩組治療12周后的臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，ACR20有效率分別為48.8 %和29.7 %（P＞0.05），ACR50有效率為22 %和13.5 %（P＞0.05）。治療24周后各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的ACR20有效率分別為82.9 %和48.6 %（P＜0.01），ACR50有效率為63.4 %和37 %（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化比較：實(shí)驗(yàn)組患者在治療24周后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)CRP、RF明顯下降，抗CCP抗體亦下降。見表1。

表1 兩組治療前、治療24W后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較（）

表1 兩組治療前、治療24W后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05，#P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較○P＜0.05，●P＜0.01

組別 n CRP(mg/L) RF(U/L) 抗CCP(RU/mL)實(shí)驗(yàn)組 41治療前 95.17±30.26 724.05±154.37 298.33±68.57 41治療后 23.81±10.24*○ 100.8±35.65#● 57.64±12.55#○對(duì)照組 37治療前 90.48±28.00 702.64±121.02 251.58±54.41 37治療后 41.03±19.67* 324.25±63.51* 82.64±19.56*

2.3 兩組治療前后DAS28的比較：兩組患者在治療前DAS28無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療 24周后兩組患者DAS28均有下降，但實(shí)驗(yàn)組下降更明顯，治療后兩組DAS28評(píng)分差異有顯著性（P＜0.05）。兩組治療前與治療24W后DAS28的比較結(jié)果為：實(shí)驗(yàn)組（41例）：治療前（6.9±2.7），治療后（2.8±1.5）；對(duì)照組（37例）：治療前（6.5± 2.4），治療后（4.1±2.1）。

2.4 不良反應(yīng)：兩組患者（86例）均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。實(shí)驗(yàn)組共有3例不良反應(yīng)；其中肝功能異常1例，加用護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)；白細(xì)胞下降2例，對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。對(duì)照組5例不良反應(yīng)，其中惡心、腹脹、食欲不振等消化系統(tǒng)副作用3例，對(duì)癥治療后2例癥狀改善，1例退出臨床觀察；肝損害2例，加用護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)；視物模糊1例，退出臨床觀察。兩組均未出現(xiàn)腎功能受損。

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為一種累及滑膜關(guān)節(jié)的慢性、進(jìn)行性、侵蝕性的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥形成侵襲性血管翳，從而破壞軟骨、骨及其周圍組織，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。由于該病發(fā)病率較高，如不早期規(guī)范治療，致殘率較高。近年來，隨著研究的深入及醫(yī)患的重視不斷提高，早期使用甲氨蝶呤等改善病情抗風(fēng)濕藥，使RA的療效有了顯著的提高，但是仍有相當(dāng)部分患者使用目前常用的二聯(lián)治療方案仍不能有效地緩解病情。艾拉莫德不僅能抑制IL-1、IL-6、TNF等細(xì)胞因子及免 疫球蛋白的產(chǎn)生[2]，同時(shí)抑制COX-2，而不影響COX-1[3]，其抑制COX-2 的IC50是吲哚美辛的60倍，與以往的DMARDs 相比起效迅速、效果好、不良反應(yīng)更小[4-5]，且對(duì)其他DMARDs藥物無(wú)效的患者亦有效[6]。甲氨蝶呤（MTX）和羥氯喹（HCQ）、柳氮磺吡啶（SASP）是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有肯定療效的藥物，是治療自身免疫性疾病的常用藥，亦是較為安全的藥物，所以本研究以此三種緩解病情抗風(fēng)濕藥聯(lián)用作為對(duì)照，以觀察甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德在治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及安全性。

本臨床研究結(jié)果顯示，兩組難治性RA患者在治療后患者的休息痛、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)壓痛改善明顯，患者的自我評(píng)價(jià)亦明顯改善，CRP、RF和抗CCP抗體也明顯下降，達(dá)到ACR20和ACR50緩解的比例在12周時(shí)兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在用藥的前12周實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療效果基本相同，但24周后，實(shí)驗(yàn)組達(dá)到ACR20和ACR50緩解的比例顯著高于對(duì)照組，表明實(shí)驗(yàn)組在遠(yuǎn)期療效上優(yōu)于對(duì)照組。進(jìn)一步比較兩組治療前后DAS28的變化，發(fā)現(xiàn)兩組DAS28均下降，與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)本研究結(jié)果，MTX聯(lián)合艾拉莫德在治療難治性RA有效，且優(yōu)于MTX聯(lián)合HCQ、SASP常規(guī)三聯(lián)治療，但本藥對(duì) RA患者改善疾病病情的遠(yuǎn)期療效及延緩骨質(zhì)破壞方面的療效，還需進(jìn)一步研究觀察。根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)艾拉莫德的臨床研究報(bào)道，艾拉莫德相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較輕微，主要是氨基轉(zhuǎn)移酶、白細(xì)胞減少 胃部不適 納差 皮疹，多數(shù)不良事件無(wú)需停藥，僅對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。本研究顯示，艾拉莫德是安全有效的治療RA的藥物，尤其適合對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，將為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療提供新的方法。

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