如何有效推動我國兒童藥物研發(fā)和臨床試驗方面舉措的探討

李世浩 區(qū)大剛 林偉彬

（佛山市高明區(qū)婦幼保健院，廣東 佛山 528500）

如何有效推動我國兒童藥物研發(fā)和臨床試驗方面舉措的探討

李世浩 區(qū)大剛 林偉彬

（佛山市高明區(qū)婦幼保健院，廣東 佛山 528500）

為完善我國兒童藥物研發(fā)和臨床試驗方面相關(guān)政策提供參考。采用實例對比分析法，探討我國應(yīng)該如何提供有效政策保護兒童用藥的安全性。我國兒科用藥可以借鑒國際成功經(jīng)驗，引導(dǎo)制藥企業(yè)開發(fā)滿足臨床需求的兒科藥物，以提高我國兒童健康水平為目標(biāo)。

兒童藥物；研發(fā)；臨床試驗；安全性

目前我國兒科用藥主要以臨床醫(yī)師經(jīng)驗用藥為主，普遍對兒童用藥的劑量、劑型、藥品使用的依從性等方面缺乏研究，兒科用藥的依從性、安全現(xiàn)狀較差，而法律、法規(guī)的嚴(yán)重不完善阻礙了兒童安全用藥水平的進一步提高[1-4]。以下是我們隨機抽取佛山市四家婦幼保健院2013年1～3月份2萬張門診處方，年齡范圍42 d～15歲，統(tǒng)計各年齡段人數(shù)及不按藥品最小包裝使用人數(shù)比率情況見表1、表2。

不按藥品最小包裝使用情況分析；兒科門診患者以呼吸道感染、胃腸道疾病及各種過敏性疾病為主，以上表統(tǒng)計分析，患兒比較集中在6歲以下，占了患者人數(shù)的86%，而該年齡段的患兒不按藥品最小包裝使用藥品的比例也很高，占70%以上，而且隨著年齡的下降不按藥品最小包裝使用藥品的比例不斷攀升。兒童用藥以藥品說明書，兒科藥物手冊等為依據(jù)，醫(yī)師根據(jù)患兒的年齡、體質(zhì)量、疾病的嚴(yán)重程度，采用不同的治療手段（口服、肌內(nèi)注射、靜脈注射、物理治療）和不同的藥物劑量治療疾??；如抗病毒藥利巴韋林：兒童用量10～15 mg/（kg·d），分3～4次，規(guī)格：100毫克/片，100毫克/包，100毫克/支。用于支氣管哮喘的丙卡特羅：規(guī)格：25毫克/片，6歲患兒；1片/2次/1 d，其他年齡的用藥量為1/2、1/3、1/4、1/5、1/6等。患兒用藥個體化、劑量差異比較精細，醫(yī)師根據(jù)患兒的體質(zhì)量、年齡，常需把成人藥品分成幾份再讓其使用，不僅影響藥物的穩(wěn)定性、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)變異，而且手工分劈、研磨分包，藥物劑量難以準(zhǔn)確掌握。如氨茶堿片100毫克/片，兒童3～5 mg/kg，20 kg以下患兒不能整片服用，氨茶堿的治療窗口較窄，有效劑量與中毒劑量接近，給藥劑量不準(zhǔn)確易發(fā)生中毒或達不到預(yù)期療效。另外家長因不理解分?jǐn)?shù)或沒有注意指示而超劑量的情況時有發(fā)生。品種短缺造成部分疾病無藥可用；糖漿、咀嚼片等劑型的匱乏使兒童不愿服藥；將藥片掰開、研碎分成小劑量，很難保證劑量精準(zhǔn)；把膠囊中的藥粉倒出后服用，會使藥品喪失遮味、緩釋作用等。據(jù)統(tǒng)計，我國兒童占總?cè)丝诘?5%左右，5歲以前平均每人每年接受過4～6次以上的處方藥物 ，由于缺乏藥物以及兒科患者藥物治療的資料支持，使得兒童用藥劑量沒有可參照的科學(xué)依據(jù)。因此，我們所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)是怎樣建立兒童安全、有效的用藥制度[1]。據(jù)統(tǒng)計兒童使用的藥品中60%沒有CFDA的認(rèn)證，而在嬰兒使用的藥品中被認(rèn)證的更少。用藥錯誤對孩子來講是非常危險的，其發(fā)生率是成人的3倍。其中報道用藥錯誤中高達19%的案例是可以預(yù)防有[2]。相對成人而言，分析發(fā)生用藥錯誤的概率如此之高的原因包括缺乏合適的劑量資料和/或指南、必須口服的混合物劑型或可獲得的藥物劑型和劑量換算錯誤。因此希望政府部門重視兒童用藥的安全問題，重視兒童用藥的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售，鼓勵企業(yè)生產(chǎn)兒童劑型藥物。世界各國在推動兒童用藥的研發(fā)和臨床試驗方面好的舉措介紹如下：美國：美國成為全球兒科臨床研究的最大貢獻者[2]，美國在1994年，F(xiàn)DA公布兒童監(jiān)督管理規(guī)定（FDA Pediatric Rule），要求上市藥品生產(chǎn)企業(yè)對現(xiàn)有產(chǎn)品數(shù)據(jù)進行調(diào)查，并決定其數(shù)據(jù)是否足以支持在藥品標(biāo)簽中增加兒童使用信息。2007年，《2007年FDA修訂案》（FDAAA）對包括“2002年最佳兒童藥品法”在內(nèi)的許多現(xiàn)行法規(guī)重新授權(quán)（稱為BPCA2007），鼓勵開展兒童用藥研究，促進兒童治療產(chǎn)品的開發(fā)；“兒童研究平等法”（PREA）授權(quán)FDA可要求產(chǎn)品進行兒童用藥研究。2009年公布的NIH“優(yōu)先目錄”中共涉及34個治療領(lǐng)域的79個藥品[3]；兒科標(biāo)簽法（Pediatric.Labeling Rule.1994年）[2]。該條款將延長專利保護（patent protection）以給他們額外6個月的市場專賣權(quán)（marketing exclusivity）。歐洲藥品局成立伊始（1995年）就開始關(guān)注兒童用藥?，F(xiàn)行的歐盟兒童用藥監(jiān)管條例條例的主要內(nèi)容包括：①設(shè)立兒科委員會（PDCO），負(fù)責(zé)兒科用藥試驗計劃（PIP）及豁免評價，與歐洲藥品局其他委員會特別是人用藥品委員會及其技術(shù)建議工作組就兒科用藥開展交流。PDCO已于2007年成立。②作為兒童藥品開發(fā)、批準(zhǔn)的基礎(chǔ)，計劃里要包括項目完成時間，質(zhì)量、安全與療效標(biāo)準(zhǔn)，與年齡相適應(yīng)的劑型，對所有兒童年齡組的影響，以及對開發(fā)公司的約束（公司可以根據(jù)某些條件提出豁免或者延期提交）。③制定獎勵與鼓勵政策，如對經(jīng)過兒童研究的產(chǎn)品（新藥及專利產(chǎn)品、非專利產(chǎn)品）給予一定時間的市場獨占權(quán)。④提供一系列信息，以及有利于增加研究透明度和促進研究的工具。例如涉及PIPs及豁免的決定在刪掉商業(yè)機密信息后向公眾發(fā)布，兒童臨床試驗數(shù)據(jù)庫資料、結(jié)果與以往研究的情況均進入歐盟臨床研究數(shù)據(jù)庫EudraCT。

表1 不同年齡段兒童不按藥品最小包裝使用人數(shù)

表2 不同年齡段兒童不按藥品最小包裝使用人數(shù)比率

世界衛(wèi)生組織2010年發(fā)布的《兒童標(biāo)準(zhǔn)處方集》提供了267個用于0～12歲兒童的用藥信息。日前，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創(chuàng)新的意見》，重點從轉(zhuǎn)變創(chuàng)新藥審評理念、調(diào)整仿制藥審評策略、加強藥物臨床試驗質(zhì)量管理、鼓勵兒童藥物的研制這四個方面入手，深化改革、鼓勵創(chuàng)新，使有限的審評資源重點服務(wù)于具有臨床價值的創(chuàng)新藥物和臨床亟需仿制藥的審評。

綜觀國內(nèi)外有關(guān)兒童安全用藥的措施，建議我國按如下舉措進行。①抓緊制定適合我國國情的相關(guān)法規(guī)和制度：開展兒童臨床試驗還存在諸多如倫理、法律方面的問題。②公布我國“優(yōu)先開發(fā)目錄”并給予公共基金資助，聯(lián)合我國50家三甲婦幼保健院，10家醫(yī)科大學(xué)，10家藥物研究所，聯(lián)合相應(yīng)的制藥企業(yè)，優(yōu)先開發(fā)滿足我國臨床需求量大的兒科藥物。鼓勵企業(yè)開發(fā)適于不同年齡段兒童使用的劑型和規(guī)格的藥品。積極開展兒童用藥管理的政策研究。會同有關(guān)部門研究兒童用藥在招標(biāo)、定價、醫(yī)保等方面的綜合鼓勵措施。③國家從社?；鹬邪磁乓欢ū壤馁Y金，組建“兒科特殊藥品研發(fā)委員會”專門聯(lián)合有責(zé)任感的制藥企業(yè)開發(fā)孤兒藥（orphandrugs），將針對兒童特殊疾病、罕見病研究開發(fā)的創(chuàng)新藥，納入特殊審批程序。對仿制藥的兒童用規(guī)格和劑型申請，可以優(yōu)先受理和審評。優(yōu)先考慮將兒童專用藥品納入國家重大新藥創(chuàng)制計劃，提升兒童藥品產(chǎn)業(yè)的自主創(chuàng)新能力；并積極推動建立兒科臨床常用短缺藥品監(jiān)測機制，完善兒童藥品儲備制度。④對上市10年以上，已在臨床上廣泛使用，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)的部分成人藥品，鼓勵企業(yè)生產(chǎn)最小包裝適宜兒科用藥，在制定價格上要參照成人用藥規(guī)格一天量與小兒一天量相同的價格，鼓勵企業(yè)加速開發(fā)適宜兒童用藥的劑型、規(guī)格，最終達到兒童安全用藥的目標(biāo)。探索引入藥物經(jīng)濟學(xué)評價、國際價格比較等定價方法，使價格合理反映兒童藥物的臨床價值，并從知識產(chǎn)權(quán)、質(zhì)量療效、產(chǎn)業(yè)政策等多個角度，對特定企業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量、療效、安全性具有顯著優(yōu)勢的兒童用藥，給予價格扶持。除了對兒童藥物在研發(fā)、審批、定價等環(huán)節(jié)給予扶持，國家應(yīng)對療效確切、使用便捷的醫(yī)院自制制劑給予一定的政策傾斜和監(jiān)管指導(dǎo)。盡快完成《中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版）》的編寫工作。⑤加強對于兒科藥物使用管理，凡是兒科藥物要求必須進行兒科臨床研究，并在標(biāo)簽中予以說明。加強兒科藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測工作，為持續(xù)改善兒科藥物的安全性、有效性提供支持。

[1] Kaushal R.Medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients[J].JAMA,2001,285(2):178-180.

[2] FDA.Pedatric.Exclusivity.Statistics.as of November30.2011[EB/ OL].http;//www.fda.gov.

[3] FDA.Pedatrics-Safety Reporting [EB/OL].http://www.fda.gov.

[4] 楊志敏,張培培.國外兒童藥物審批管理現(xiàn)狀及特點分析[J].中國藥學(xué)雜志,2012,47(10):41-42.

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：1671-8194（2014）08-0254-02